《自然》：破解170年谜题！胸腺中竟然存在皮肤和肠道细胞

解剖学的发展是现代医学的重要组成部分，从大约公元前三世纪开始，人类解剖学之父希罗菲卢斯就已经在从事人体解剖学研究了。两千多年的时间里，我们对自己的身体结构的认识越来越清晰，这帮助医生和其他研究人员在发育和各个疾病领域取得了一个又一个进步。

那么，可以说我们已经完全掌握了身体的每一个“小秘密”了吗？答案当然是否定的。奇点糕可以给大家举一个例子：在我们的胸骨后方，心脏前方，有一个柠檬大小的器官，掌管着我们免疫系统的一大分支——T细胞，它就是胸腺。

图中胸部正中的黄色部分即为胸腺

胸腺像肺一样，分为左右两叶，每一叶可以分为外周皮质和中央髓质，皮质中的T细胞多是“年轻的”、未分化的新生T细胞或是中等分化的T细胞，而髓质中的T细胞则是已经分化完全的成熟T细胞。我们可以这样理解：胸腺髓质是一个“终极训练营”，其中的细胞会表达不同的，模拟身体各个组织、器官特征的表面蛋白，作为“抗原”，对不成熟的T细胞进行进一步的锻炼，让它们成为对自身组织免疫耐受的T细胞，否则的话就淘汰掉。

在胸腺髓质中，有一些被称为赫氏小体（Hassall's corpuscles，也叫做胸腺小体）的细胞团，它们由很复杂的上皮细胞和感觉细胞组成，这些细胞有点类似于皮肤和肠道中的成熟细胞。早在1846年，英国医生Arthur Hill Hassall就观察到了它们[1]，但是170多年过去了，我们仍然不知道赫氏小体的“真身”和它的功能。

赫氏小体染色图

直到7月18日，《自然》上发表的一篇研究终于为我们揭开了这个世纪之谜！

加州大学旧金山分校的Mark Anderson博士的团队指出，赫氏小体确实是由与皮肤中一样的角化上皮细胞和与肠道中一样的簇细胞组成的，简单粗暴一点来说就是，胸腺中存在着成熟的皮肤细胞和肠道细胞。而它的功能正是训练免疫系统[2]。

Mark Anderson

怎么肥四？别急，让奇点糕来慢慢为大家解释。

以前的研究认为，胸腺髓质主要是由表达AIRE基因的上皮细胞组成的，AIRE的全名是autoimmune regulator，也就是自身免疫调节子，是一种在胸腺髓质内表达的转录因子。

Anderson博士曾经证明，我们前面提到的“胸腺髓质中的细胞会表达不同的，模拟身体各个组织、器官特征的表面蛋白”这一点正是由AIRE基因负责的[3]。而如果T细胞在接受“训练”时不能形成免疫耐受，那么细胞凋亡程序就会启动，消灭这类T细胞，否则就可能会导致自身免疫疾病。

但是近年来有研究发现，胸腺髓质中的细胞的异质性其实远远超过我们所理解的[4]。Anderson博士在这十多年的时间里，一直在研究胸腺究竟是如何对T细胞进行锻炼的，胸腺髓质中是否有不同类型的细胞参与了T细胞的锻炼。

为了搞清楚这一点，他和同校的免疫学家，Richard Locksley博士开展了合作，他们开发了一种新技术，可以通过荧光标记追踪表达AIRE基因的细胞的遗传发育。在追踪的过程，他们意外发现，有两个亚群的上皮细胞根本不表达AIRE，它们的遗传发育途径也和其他胸腺髓质中的上皮细胞截然不同！

Richard Locksley博士

研究人员一路追踪，发现这两个亚群一个发育成了与皮肤表层细胞类似的上皮细胞，另一个发育成了与肠道中一种感觉细胞，也就是簇细胞类似的细胞。Anderson博士表示，当他和Locksley博士第一次追踪到这里的时候，脑子里只有一个念头：“开玩笑的吧！”[5]

可是事实就是这样，这两种细胞与以前发现的胸腺髓质中的细胞截然不同，尤其是簇细胞，它们的“物理特征”与肠道中的簇细胞完全一致，甚至也像肠道簇细胞一样，在细胞表面有绒毛状的簇状物。

簇细胞是肠道中的一种化学感受细胞，它在防御寄生虫感染中发挥重要作用，是肠道中细胞因子——白细胞介素25（IL-25）的唯一来源[6]，IL-25参与免疫应答，在慢性炎症和自身免疫性疾病中发挥作用。另外，早期的研究还发现，肠道簇细胞参与味觉转导，它们会表达TRPM5，这是一种传导苦味和甜味的信号分子[7]。除了IL-25和TRPM5外，双皮质素样激酶1（Dclk1）也在成熟的簇细胞中表达，可以作为鉴别簇细胞的“特征”[8]。

研究人员对成年小鼠（C57BL / 6）胸腺中的上皮细胞进行了流式细胞术分析，发现有大约10%的细胞表达Dclk1，免疫荧光染色显示这10%的细胞分布在整个髓质中。在人的胸腺中，研究人员也观察到了赫氏小体结构中被染色了的表达Dclk1的簇细胞。

荧光染色的胸腺簇细胞

另外两个特征也没有逃过研究人员的法眼，他们在胸腺髓质中检测到了TRPM5和IL-25的存在，也证实了簇细胞确实是这两个分子的主要来源。

形态和重要的分子标志特征都一致，基本就可以证明，赫氏小体中的簇细胞就是与肠道的簇细胞是“一母同胞”了。不过，哪怕是双胞胎，也不是完全一样的，研究人员认为，胸腺中的簇细胞在抗原呈递等一些方面可能与肠道簇细胞是有一些差别的。

实验也证明了他们的猜想。胸腺簇细胞会表达一类受体Tas2r，而肠道簇细胞是不表达它们的，Tas2r的存在一方面提高了簇细胞参与将抗原呈递给未成熟的T细胞的可能性，另一方面也可以将簇细胞的化学感受能力转化为胸腺中锻炼T细胞的一部分。

研究人员表示，即使是AIRE基因缺失的小鼠，胸腺中簇细胞的数量也不会受到影响。

簇细胞表面的簇状物

研究人员最后尝试将健康的新生小鼠和改造后缺少所有簇细胞的新生小鼠的胸腺分别移植给没有胸腺的裸鼠。结果他们发现，一开始，胸腺中的T细胞确实得到了一些锻炼，但是很快，移植了缺少簇细胞的胸腺的裸鼠就表现出了异常的自身免疫反应，部分T细胞开始攻击自身组织。这就说明，缺少了簇细胞的胸腺是不完整的，T细胞也不能形成完整的免疫耐受，在是否攻击自身组织这件事上“拎不清”，进而导致了自身免疫反应。

对于这次的发现，Anderson博士认为，胸腺簇细胞的功能可能还不止于锻炼T细胞，它们可能还能够利用化学感受能力来监测免疫系统的整体状态，相应地去调整胸腺产生的T细胞的类型。

“控制胸腺可能是各种免疫系统相关疾病的关键，对于1型糖尿病、器官移植排异，甚至是癌症等疾病，刺激胸腺产生新的T细胞供应，从而抑制患者器官和组织中不良的免疫活动可能是潜在的治疗方法。可不可行，以及如何做到，这是我们的下一步目标。”[5]

参考资料：

[1] Hassall A H. MICROSCOPIC ANATOMY OF THE HUMAN BODY[J]. The Lancet, 1846, 48(1201): 279.

[2] 论文原文：Miller C N, Proekt I, von Moltke J, et al. Thymic tuft cells promote an IL-4-enriched medulla and shape thymocyte development[J]. Nature, 2018: 1.

[3] Anderson M S, Venanzi E S, Klein L, et al. Projection of an immunological self shadow within the thymus by the aire protein[J]. Science, 2002, 298(5597): 1395-1401.

[4] Takahama Y, Ohigashi I, Baik S, et al. Generation of diversity in thymic epithelial cells[J]. Nature Reviews Immunology, 2017, 17(5): 295.

[5] https://www.ucsf.edu/news/2018/07/411146/guts-taste-buds-help-school-immune-system-thymus

[6] Harris N. The enigmatic tuft cell in immunity[J]. Science, 2016, 351(6279): 1264-1265.

[7] Gerbe F, Legraverend C, Jay P. The intestinal epithelium tuft cells: specification and function[J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2012, 69(17): 2907-2917.

[8] Gerbe F, van Es J H, Makrini L, et al. Distinct ATOH1 and Neurog3 requirements define tuft cells as a new secretory cell type in the intestinal epithelium[J]. The Journal of cell biology, 2011, 192(5): 767-780.