导致掉发却能改善癌症免疫疗法的基因要不要开启？

来自哥伦比亚大学欧文医学中心（CUIMC）的研究人员最近提出，一种与自身免疫性脱发相关的基因竟可以用来改善癌症免疫治疗！

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这项研究于上月以“IKZF1 Enhances Immune Infiltrate Recruitment in Solid Tumors and Susceptibility to Immunotherapy”为题在《Cell Systems》杂志上发表。

通讯作者、哥伦比亚大学Angela M. Christiano教授说：“虽然免疫疗法在癌症方面显示出巨大的前景，但是由于肿瘤能够逃避免疫系统，导致大多数患者并没有受益于这些疗法。”

而绕过这个障碍的其中一个方法是找到导致自身免疫疾病中T细胞募集的基因，并利用它们吸引T细胞杀死肿瘤。在这项研究中，作者们发现，在斑秃(alopecia areata，一种免疫细胞攻击和破坏毛细胞的疾病)中，一种招募T细胞的基因在各种癌症中被关闭，从而保护它们免受免疫系统的影响。一旦重新打开这个基因，这些癌症则容易受到免疫反应的影响。

这项研究始于对自身免疫性疾病和癌症代表免疫信号谱相反两端的认识：当免疫系统过度活跃时，患者可能有自身免疫疾病的风险；当不够活跃时，癌症又可以逃避免疫系统并继续发展。

CUIMC精密医学研究员、主要作者James Chen博士说：“我们应该识别自身免疫疾病中异常活跃的基因信号，然后利用肿瘤中的这些信号来避免免疫反应。”

在之前的一项研究中，研究小组在斑秃中发现了这样一种基因信号——一种叫做IKZF1的基因。在斑秃情况下，过度活跃的IKZF1基因导致免疫细胞的过度生产，杀死毛囊。“斑秃的关键免疫细胞是许多癌症可以逃避的细胞。这些所谓的杀伤T细胞对癌症免疫疗法的成功至关重要。”Christiano说。

在这项研究中，研究人员试图激活肿瘤细胞中的IKZF1，以吸引T细胞到肿瘤中，动员它们攻击癌症。

利用Chen设计的算法，研究人员在癌症基因组图谱中筛选了成千上万癌症患者的基因组和生物信息数据，寻找他们在监管系统中有IKZF1的肿瘤类型。该算法预测了包括黑色素瘤（可以接受靶向免疫治疗）在内的几种癌症类型。

这些预测首先在小鼠黑色素瘤模型中得到验证。在该模型中，肿瘤被基因修饰以表达IKZF1。与患有传统黑色素瘤的对照小鼠相比，实验小鼠肿瘤中浸润免疫细胞的水平增加，这表明肿瘤已经丧失了至少一些逃避免疫反应的能力。

“让我们特别震惊的是，表达IKZF1的肿瘤对抗PD-1和抗CTLA-4的治疗效果显著。该研究的合著者Charles Drake博士说，“肿瘤生长几乎被完全抑制了。”

该小组随后分析了之前对患有IKZF1障碍的黑色素瘤患者的研究数据。与其他黑色素瘤患者相比，IKZF1障碍患者的复发率更高，生存率更低。目前该小组正在寻找其他候选基因，这些基因同样可以用于增强对黑色素瘤免疫治疗的反应。

该算法还预测前列腺癌可以对免疫疗法更敏感。在实验室实验中，研究小组发现，恢复前列腺肿瘤细胞中的IKZF1活性使其对免疫疗法敏感。“临床上，这是一个特别令人兴奋的发现，因为前列腺癌通常很少被免疫细胞浸润。Drake说，“把这些‘冷’肿瘤‘变热’可能是治疗成功的关键。”

此外，该算法还正确预测了，如果IKZF1表达增加，结肠和肾脏肿瘤将不会对免疫治疗产生反应，因为该基因在这些肿瘤中没有活性。

总结来说，研究人员在斑秃中发现了一种过度活跃的IKZF1基因，它能导致免疫细胞的过度生产，杀死毛囊；但是激活肿瘤细胞中IKZF1的活性又能增强肌体对部分肿瘤免疫治疗的反应。

最后，研究人员指出，基于这些发现的治疗还需要几年时间，主要是因为需要不同的方法来激活人类的IKZF1。但这种方法可以很快可以用于预测患者是否可能对免疫疗法做出反应并评估他们的预后。

参考资料：Harnessing hair loss gene could improve cancer immunotherapy

论文原文：IKZF1 Enhances Immune Infiltrate Recruitment in Solid Tumors and Susceptibility to Immunotherapy