《Cell》：相对于上午 在下午使用靶向药物能更好的降脂

近年来的统计显示，世界范围内有超过10亿人遭受着营养不良带来的恶性影响，但另有超过10亿人则由于营养过剩而同样处于亚健康状态。

高脂饮食、营养的过量摄入是肥胖、心血管疾病、高血压、癌症等疾病的直接影响因素之一，对人体的健康危害极大。除了饮食的营养成分，饮食的节律性也同样影响着人体健康。饮食的节律失调会诱发代谢疾病的发生，例如长期昼夜颠倒的人患代谢性疾病的几率会增加【1】。

鉴于饮食代谢、节律均对人体有着重要影响，解析昼夜节律与饮食代谢的关系，找到影响二者的关键因子，对饮食引起的代谢性疾病的治疗有着重要的理论意义和实用价值。

近日，来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Mitchell Lazar团队在Cell上发表了

题为Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes的研究论文，该研究主要报道了关于肥胖饲养诱导小鼠肝脏节律转变，并影响肝脏对脂质的积累和消耗节律性。

在这项研究中，研究人员针对饮食诱导的肥胖小鼠的研究发现，肥胖饲养在导致小鼠肝脏产脂增加的同时伴随着小鼠整体对脂肪消耗能力的增强，且这一看似矛盾的生理现象在昼夜间呈现昼夜节律性的变化，在下午5时达到最强。该研究揭示了产生这一相反生理现象的原因，阐释了过量饮食、昼夜节律和肝脏中脂肪积累三者之间的关系。

正如文章通讯作者——来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所的主任Mitchell Lazar所说, “肥胖将会导致肝脏中的脂肪积累，进而导致炎症反应，肝坏死乃至肝癌。而这些肝脏疾病的产生，会导致肝移植需求的增加，更加严重的情况下，可能会有更多的病人因此死亡。”

文章的第一作者，来自Lazar 实验室的博士后Dongyin Guan指出，他们所发现的这种由饮食控制的、肝脏对脂质的积累和导致周身脂肪代谢增加的同时性的现象可能源于机体在应对营养过剩时作出的反应，即由于过量的营养摄入导致机体对脂肪代谢的增加并超过肝脏对脂质的积累。

此研究中强调的这种脂质消耗的周期性的现象对于疾病的治疗，尤其是用药时间上具有重要的指导意义。合理的用药时间——尤其是选择药效最强且患者对其耐受力最好的时间点用药——对疾病的治疗极为重要。该研究团队发现脂质消耗的节律性受到核受体PPAR-alpha的调控，PPAR-alpha作为重要的脂质代谢相关的核受体，是降血脂药物fibrates的靶标。该团队的研究发现和一天中脂质消耗最强的时间点一致，PPAR-alpha的表达量在下午5时也同样出现峰值。

这一现象使得研究者产生新的推论，即在PPAR-alpha表达量最高时使用针对PPAR-alpha的降脂药物是否能发挥更好的效果。研究结果证实了他们的推断，即相对于上午，在下午使用PPAR-alpha的靶向药物能更好的降低肝脏中脂肪量。

正如某些低脂质的药物更适宜在睡前服用一样，该研究团队的结果证明，在一天中的特定时刻服用PPAR-alpha的靶向药物能更好的降低肝脏和血液中的脂质含量。基于这一现象，研究者推断选择合适的时间给药将有助于更有效的治疗肝脏的代谢性疾病。

该研究的作者Mitchell Lazar是著名的内分泌学家和内科学家（MIT神经生物学博士，斯坦福大学医学博士MD），美国科学院院士、美国科学与艺术学院院士、美国医学科学院院士，论文总被引次数超过6万，他的研究团队在2001年报道了抵抗素(resistin)（来源于脂肪细胞的新激素,它是一种由脂肪细胞特异性分泌的多肽,参与脂肪组织的生长、发育及调控）连接肥胖与糖尿病之间的关系（2001，Nature），并证明了其在代谢中转录调控中的关键作用。不仅如此，Lazar教授还发现了节律调控相关的核受体Rev-erbα（2006，2007，Science）、节律增强子（2014,Cell），找到了其配对的激素配体、解析了Rev-erbα与辅助转录抑制蛋白、组蛋白去乙酰化酶的互作关系（2008，Nature），解析了Rev-erbα调节染色置环对节律基因表达的控制（2018，Science）。其研究全面深入的阐明了Rev-erbα及其转录抑制复合物在昼夜节律和生理代谢调控中的重要作用。不仅如此，Lazar教授还发现了PPARγ，一种主要由脂肪细胞分泌，并于脂肪细胞的分化，胰岛素耐受以及二型糖尿病相关的核受体家族蛋白，阐明了PPARγ调控糖尿病的应答机制（2015，Cell）。他的工作在内分泌，代谢研究中具有里程碑式的意义。

论文通讯作者Mitchell Lazar博士与论文第一作者Dongyin Guan博士

原文检索：Diet-Induced Circadian Enhancer Remodeling Synchronizes Opposing Hepatic Lipid Metabolic Processes

参考文献：

1、Takahashi, J. S., Hong, H. K., Ko, C. H., & McDearmon, E. L. (2008). The genetics of mammalian circadian order and disorder: implications for physiology and disease. Nature Reviews Genetics, 9(10), 764.

2、Steppan, C. M., Bailey, S. T., Bhat, S., Brown, E. J., Banerjee, R. R., Wright, C. M., ... & Lazar, M. A. (2001). The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature, 409(6818), 307.

3、Yin, L., Wang, J., Klein, P. S., & Lazar, M. A. (2006). Nuclear receptor Rev-erbα is a critical lithium-sensitive component of the circadian clock. Science, 311(5763), 1002-1005.

4、Yin, L., Wu, N., Curtin, J. C., Qatanani, M., Szwergold, N. R., Reid, R. A., ... & Lazar, M. A. (2007). Rev-erbα, a heme sensor that coordinates metabolic and circadian pathways. Science, 318(5857), 1786-1789.

5、Feng, D., Liu, T., Sun, Z., Bugge, A., Mullican, S. E., Alenghat, T., ... & Lazar, M. A. (2011). A circadian rhythm orchestrated by histone deacetylase 3 controls hepatic lipid metabolism. Science, 331(6022), 1315-1319.

6、Alenghat, T., Meyers, K., Mullican, S. E., Leitner, K., Adeniji-Adele, A., Avila, J., ... & Lazar, M. A. (2008). Nuclear receptor corepressor and histone deacetylase 3 govern circadian metabolic physiology. Nature, 456(7224), 997.

7、Soccio, R. E., Chen, E. R., Rajapurkar, S. R., Safabakhsh, P., Marinis, J. M., Dispirito, J. R., ... & Lim, H. W. (2015). Genetic variation determines PPARγ function and anti-diabetic drug response in vivo. Cell, 162(1), 33-44.

8、Fang, B., Everett, L. J., Jager, J., Briggs, E., Armour, S. M., Feng, D., ... & Lazar, M. A. (2014). Circadian enhancers coordinate multiple phases of rhythmic gene transcription in vivo. Cell, 159(5), 1140-1152.

9、Kim, Y. H., Marhon, S. A., Zhang, Y., Steger, D. J., Won, K. J., & Lazar, M. A. (2018). Rev-erbα dynamically modulates chromatin looping to control circadian gene transcription. Science, 359(6381), 1274-1277.