《Nature》：癌细胞太狡猾！居然用“无人机”干扰免疫系统

顶尖学术期刊《自然》上发表了一项来自华人学者的重磅研究。在宾夕法尼亚大学医学院的徐小威教授与郭巍教授的主导下，一支跨国科研团队发现了癌细胞不可思议的狡猾一面——为了抑制免疫系统，它们竟会放出“无人机”去远程干扰免疫细胞的活性！

▲本研究也得到了宾夕法尼亚大学的官方报道（图片来源：宾夕法尼亚大学医学院官方网站）

我们知道，免疫疗法是最近兴起的重磅抗癌疗法。它所针对的是PD-1/PD-L1通路。PD-L1是癌细胞表面表达的一种分子，它能抑制免疫细胞的功能。因此，这些癌细胞往往能逃脱免疫系统的攻击。现有的诸多重磅免疫疗法，正是去抑制PD-1/PD-L1通路。如果免疫T细胞能不被癌细胞蒙蔽双眼，就能保持活性，对癌细胞进行攻击。

这种方法听起来简单易懂，也的确在实际治疗中取得了前所未有的抗癌效果，但免疫疗法一直有一个瓶颈：只有少部分患者能从中受益。“对于许多罹患转移性黑色素瘤的患者来说，免疫疗法能拯救他们的生命，但有70%的患者无法从中受益，”黑色素瘤专家，本研究的通讯作者之一郭巍教授说道：“这些疗法的成本都很高，也有毒性副作用，因此知道哪些患者能从中受益是非常重要的。”

▲本研究的两名通讯作者徐小威教授（左）与郭巍教授（右）（图片来源：宾夕法尼亚大学医学院官方网站）

研究人员们期待能够用简便的血检，在患者的血液中找到“指示”，告诉医生免疫疗法是否起效。“我们从接受了抗PD-1疗法治疗的黑色素瘤患者中收集了血液样本，这种液体活检方法能让我们检测和肿瘤相关的免疫抑制，并了解它随着时间推移会发生怎样的变化。” 徐小威教授介绍说。

在血液里，研究人员们将注意力集中在了一类叫做“外泌体”的小泡上。这类微小的结构，直径只有红血球的百分之一大。但先前的研究却发现，这些外泌体中具有丰富的信号分子。从癌细胞上分泌出的外泌体，也许就隐藏着关于免疫疗法效果的奥秘。

▲黑色素瘤细胞分泌的外泌体，表面有抑制免疫细胞的PD-L1。箭头所指的是能结合PD-L1的纳米金颗粒（图片来源：《自然》）

果不其然！这些科学家们意外地发现，在黑色素瘤细胞分泌的外泌体表面，竟然有着大量免疫抑制分子PD-L1。之前，人们只知道这种分子存在于癌细胞表面，却不知道癌细胞还能通过释放外泌体，来扩散这些分子。后续研究发现，外泌体上的PD-L1能结合到免疫T细胞上，并抑制它们的功能。这个发现让我们对免疫检查点的作用机制有了全新的理解。

“这些黑色素瘤细胞分泌的外泌体是具有免疫抑制性的，”郭巍教授说道：“我们提出了一个相应的模型：这些外泌体就好象无人攻击机一样，能对循环T细胞展开远程攻击，这些T细胞甚至都还没有接近肿瘤。”

▲这些带有PD-L1的外泌体就像无人机一样，能在远离癌细胞的地方抑制免疫细胞的活性（图片来源：Pixabay）

研究人员们指出，单个肿瘤细胞就能分泌海量的外泌体，因此癌细胞能对免疫系统产生系统性的影响。这也从一定层面上解释了为什么癌症患者的免疫力往往较为低下。

回到研究的最初目的，由于外泌体会在血液中不断循环，它们本身是一类非常简便的检测对象。通过分析患者在治疗前后的血液PD-L1水平，肿瘤学家能够预测患者的肿瘤负担，以及治疗的潜在效果。

▲外泌体的PD-L1表达量能用来预测患者的缓解率（图片来源：《自然》）

“未来，癌症会被当作是慢性病处理，就像是糖尿病一样，”郭巍教授点评道：“就像糖尿病患者会不断测量血糖水平那样，以后的医生和患者也会不断检测循环外泌体的PD-L1或其他生物标志物水平，密切关注治疗。这是通往精准医学和个体化医疗的又一进步。”

参考资料：

[1] Chen et al., (2018) Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response, Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-018-0392-8

[2] Cancer cells send out ‘drones’ to battle the immune system from afar, Retrieved August 8, 2018, from https://penntoday.upenn.edu/news/cancer-cells-send-out-drones-battle-immune-system-afar