《PNAS》：肝癌治疗新思路！以蛋白之间的相互作用为靶标
近期，由新加坡国立大学癌症研究所（CSI singapore）的科学家领导的研究小组开发了一种名为FFW的新型多肽药物，它通过干扰两种蛋白的相互作用来阻止肝细胞性肝癌（HCC）或原发性肝癌的发展。这一具有里程碑意义的突破为更有效地治疗肝癌打开了大门。
肝细胞性肝癌（HCC）是一种病程发展极为迅速的癌症，患者通常在确诊后仅能存活11个月。 HCC占所有肝癌的90％以上，在亚太地区构成了严重的公共卫生问题。索拉非尼是治疗HCC的一线用药，但它具有严重的不良副作用，并且仅能延长3个月的存活时间。由于缺乏有效的治疗方案，加上病人确诊时通常已是晚期，所以HCC成为了全球癌症死亡的第二大原因。
SALL4是一种与肿瘤生长相关的蛋白质，已被作为HCC和其他癌症如肺癌和白血病的预后标志物和药物靶标。它通常在生长期的胎儿中起作用，在成人组织中无活性。在某些类型的癌症例如HCC中的SALL4会被重新激活，导致肿瘤的生长。SALL4在肿瘤中的激活在以前被认为是不可挽回的。
SALL4和NuRD亚基的结合构象（蓝色部分为SALL4）
作用于蛋白质的药物分子通常要求靶蛋白在其3D结构中具有小的“口袋”型结构，这个结构可以与药物分子发生作用。“在我们早期的研究中，我们发现SALL4蛋白与另一种蛋白质NuRD结合，会抑制抑癌基因发挥作用。所以我们的研究团队没有寻找SALL4的‘口袋'，而是选择寻找能阻断SALL4和NuRD之间相互作用的生物分子。”研究人员解释道。
该团队利用创新的方法，结合结构分析技术，对SALL4-NuRD的相互作用进行了研究，最终设计出了FFW，这是一种可以干扰SALL4-NuRD相互作用的多肽，并且不需要“口袋”型结构就能生效，该研究成果于2018年7月24日发表在了《PNAS》杂志上。
Bee Hui Liu博士（左）和Daniel Tenen教授（右）
“在我们的实验中，阻断这种相互作用导致肿瘤细胞死亡并减少了肿瘤细胞的运动能力。”该文章的通讯作者，新加坡癌症研究所的主任Daniel Tenen教授解释道，“这一令人兴奋的发现对HCC的治疗具有重要意义。我们的研究也能可能对多种伴有SALL4激活的实体性癌症和白血病恶性肿瘤产生疗效。”
该研究小组还发现，当与索拉非尼联合使用时，FFW可以减少索拉非尼耐药性HCC的生长。
虽然大多数靶向治疗都是小分子药物，但设计良好的多肽类药物（如FFW）往往比大分子药物有更高的选择性，且与小分子药物相比具有更好的安全性。
Liu Bee Hui博士说：“基于我们从蛋白结构和全球基因表达中获得的信息，我们将继续研究这种多肽和其他具有相似结构的多肽，最终目的是使它们成为临床药物，为患者带来福音。”将SALL4-NuRD之间的相互作用作为癌细胞特异性靶标的新方法，为肿瘤药物的开发提供了新的思路。
参考资料：Scientists develop novel drug that could potentially treat liver cancer more effectively
原文检索：Targeting cancer addiction for SALL4 by shifting its transcriptome with a pharmacologic peptide
来源：生物探索
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