震惊！乳腺癌细胞早在胎儿细胞期就已“埋下伏笔”

1874年，意大利外科医生Francesco Durante用显微镜观察到恶性肿瘤细胞和癌症起源的胚胎细胞之间具有相似之处。一个多世纪后，Salk研究所的科学家们发现了这种相似之处的原因：人类基底细胞样乳腺癌细胞与胚胎乳腺干细胞具有相同的特征，后者是哺乳动物乳腺中所有细胞类型的祖细胞。

Pictured is mammary tissue of a developing mouse embryo at day 18, with cells that express both luminal protein (red) and basal protein (green). Cells in breast cancer often show this embryonic characteristic of expressing both proteins.Credit: Salk Institute

这一结论发表在2018年8月7日的《Cell Reports》杂志上，题为“Single-Cell Transcriptomes Distinguish Stem Cell State Changes and Lineage Specification Programs in Early Mammary Gland Development”。

“Durante很有先见之明，”该研究的资深作者Geoffrey Wahl教授说，“他预见了胚胎细胞与恶性肿瘤细胞之间的联系，休眠的癌细胞可能会被“持续刺激”唤醒，我们现在将其视为炎症。我们可以利用工作中获得的见解来制定更好的诊断和治疗策略。”

例如，人类乳腺癌与早期胚胎乳腺干细胞有一些特殊的代谢特征，这可能作为治疗的目标。此外，在胚胎细胞中特异性表达的蛋白质也可以用于开发新的诊断试剂或免疫治疗工具。

A quote from Italian surgeon Francesco Durante, who in 1874 was struck by the similarities between cells in the most malignant cancers and the embryonic cells of the organ in which the cancer originated.Credit: Salk Institute

癌症被称为“发展的讽刺漫画”，为了他们自己的反常目的，重新演绎了胚胎干细胞状态的特征。Wahl和他的研究小组，连同犹他大学Huntsman癌症研究所的研究员Benjamin Spike，使用先进技术绘成基因图谱表达乳腺细胞从早期发育直到成年的过程。他们用这种“单细胞转录组图谱”比较人类乳腺癌中表达的基因，从而理解乳腺干细胞如何在早期发育过程中产生，以及如何转化为构成成熟腺体的两种不同类型的细胞。

From left: Rajshekhar Giraddi and Geoffrey Wahl.

“人们一直对肿瘤中罕见的细胞如何促进肿瘤生长和抵抗治疗具有浓厚的兴趣，”该论文的共同作者、犹他大学肿瘤科学助理教授Spike说，“但这些促肿瘤生长细胞的分子机制似乎被干细胞和祖细胞所吸收和破坏，且后者在发育过程中利用这些机制来构建正常组织。”我们的研究提供了一个基因图谱，可以测试它们作为治疗靶点的潜力。”

“这项研究显示了细胞能够进入干细胞的多样性方法，其特征是可塑性或发育的灵活性，”第一作者，Wahl实验室的助理研究员Rajshekhar Giraddi补充道，“癌细胞可能通过多种策略获得可塑性。”

这种发育的可塑性解释了单个肿瘤内的细胞彼此之间为何如此不同，并可能成为恶性癌细胞对大多数疗法产生耐药性的基础。通过对不同细胞状态遗传特征的了解，实验室目前正在开发新的方法来研究将成人细胞重新编辑到与癌症相关的状态。

“如果能弄清楚如何阻止癌细胞重新编辑，并使其在发育过程中变得具有可塑性（这种可塑性可能会阻碍治疗癌症的“灵丹妙药”的开发），那将是一件很好的事情。当然，癌症是适应性疾病，需要从多个方面攻击它们。”Wahl总结。

参考资料：Back to the future—breast cancer reprises pathways found in fetal cells

原文检索：Single-Cell Transcriptomes Distinguish Stem Cell State Changes and Lineage Specification Programs in Early Mammary Gland Development