重磅学术期刊封面论文一周盘点 阿兹海默病的新靶点

《Nature》：脑膜淋巴管可能成为治疗阿兹海默病的新靶点

三年前，弗吉尼亚大学（University of Virginia）Kipnis博士领导的研究团队发现大脑脑膜中也存在着淋巴管，这一发现颠覆了教科书中“大脑没有淋巴管”的观念。但是这些淋巴管有什么功能呢？本期《Nature》发表的Kipnis团队的最新研究表明，这些脑膜淋巴管具备帮助从大脑中清除废物的功能。如果脑膜淋巴管功能出现障碍，大脑大分子的流入和排除都会受到削弱，这在小鼠模型中会导致动物认知障碍。在阿兹海默病的小鼠模型中扰乱脑膜淋巴管功能会进一步加剧大脑中淀粉样蛋白的沉积。这一研究表明，脑膜淋巴管功能失常可能是加剧阿兹海默病的重要因素，因此增强脑膜淋巴管功能可能是防止或延缓与衰老相关的神经疾病的潜在靶点。

论文地址：Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer’s disease

《Nature Medicine》：肿瘤细胞如何劫持细胞应激系统保障自身存活

细胞癌变伴随着很多细胞内生物过程的重组，这会增强包括蛋白质毒性应激在内的多种类型的细胞应激水平。肿瘤细胞迫切需要缓解应激的信号通路来维持它们的存活。纽约大学医学院（NYU School of Medicine）的研究人员对肿瘤细胞如何启动缓解应激的信号通路进行了研究。他们发现，在T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，热休克转录因子1（HSF1）的表达量显著增加。HSF1是媒介细胞热休克反应，保护细胞不受多种应激因素伤害的重要蛋白。进一步研究表明，导致T-ALL的致癌基因NOTCH1能够劫持细胞的应激系统，引发HSF1的表达。这项研究发现热休克反应信号通路中的关键节点可能成为治疗癌症的潜在靶点。

论文地址：Oncogenic hijacking of the stress response machinery in T cell acute lymphoblastic leukemia

《Nature Biomedical Engineering》：能够被安装在手套中的新型核磁共振检测器

核磁共振技术（MRI）是非常强大的临床成像手段和科学研究工具，但是为了检测核磁共振信号的检测器之间不互相干扰，核磁共振检测器的排列需要符合特定规则。这限制了MRI的应用范围和检测能力，例如MRI通常无法对运动物体成像。美国纽约大学医学院（New York University School of Medicine）的研究人员设计出一种新型高阻抗核磁共振检测器，它们在检测核磁共振信号的同时不会对邻近的其它检测器产生干扰。这种检测器排列方式非常灵活，而且可以用于对运动物体释放的核磁共振信号进行检测。在这篇科学论文中，研究人员将这种新型检测器安装在手套中，将手套戴在手上可以对运动中手的软组织进行成像，从而观测到手在进行复杂运动时肌肉和韧带的错综复杂的变化。

论文地址：A high-impedance detector-array glove for magnetic resonance imaging of the hand

《Science Translational Medicine》：2018年AAAS Martin 和 Rose Wachtel 癌症研究奖揭晓

今年AAAS Martin和Rose Wachtel癌症研究奖的获得者为麻省理工学院（MIT）的Omer H. Yilmaz博士和纽约基因组中心（New York Genome Center）的Neville E. Sanjana博士。本期《Science Translational Medicine》刊登了两位获奖者介绍自己工作的文章。Yilmaz博士的研究方向是揭示饮食对癌症发生的影响。虽然人们很久以来就知道限制热量摄取能够降低癌症风险，而肥胖症与癌症风险上升相关，但是在细胞水平上饮食如何影响癌症发生仍然未被澄清。Yilmaz博士以肠道为癌症模型的研究表明，饮食能够影响肠道干细胞和祖细胞的增殖和分化，而很多肿瘤细胞来源于干细胞和祖细胞的癌变。因此，饮食可能通过影响干细胞和祖细胞的增殖和分化来改变人们患上癌症的风险。

Sanjana博士的研究方向是利用高通量基因编辑手段来发现疗法抗性、肿瘤进化、和肿瘤转移的遗传基础。癌症的发生是因为健康细胞中积累的基因突变最终导致细胞癌变。但是癌症细胞中包含的基因突变可能多达100万个，这让理解这些基因突变的功能变得十分困难。Sanjana博士开发的基于CRISPR-Cas9的基因编辑技术能够让他在几乎所有肿瘤或细胞中靶向数千个不同靶点。利用这一技术，他不但发现了媒介传统药物抗性的基因突变，而且发现了让肿瘤对免疫疗法产生抗性的基因突变。这一技术还可以用于发现导致肿瘤转移的基因突变。

论文地址：

Dietary regulation of the origins of cancer

A genome-wide net to catch and understand cancer

《Science Immunology》：严重哮喘的发病机制

哮喘是一种常见的呼吸道炎症，随着哮喘严重程度的不同，患者也会表现出不一样的病理症状。大约10％的患者患上严重哮喘，这些患者对类固醇药物的反应不佳，呼吸道中的炎症主要由中性粒细胞引发，并且白细胞介素17（interleukin-17, IL-17）水平升高。布莱根妇女医院和哈佛医学院（Brigham and Women’s Hospital and Harvard Medical School）的研究人员以小鼠为模型，对中性粒细胞在严重哮喘的发病机理中的作用进行了研究。他们发现中性粒细胞在形成胞外陷阱（neutrophil extracellular trap, NET）的过程中会导致无核细胞的产生。这种无核细胞称为胞质体。虽然中性粒细胞胞外陷阱的作用通常是消灭入侵病原体，但是在严重哮喘情况下，NET的生成反而是导致呼吸道炎症发生的重要原因。NET生成时形成的胞质体在呼吸道接触到过敏原时会导致中性粒细胞增多，而且胞质体本身足以引发抗原特异性T细胞生成IL-17。这项研究表明了中性粒细胞的胞质体在决定哮喘严重程度方面的重要作用。

论文地址：Neutrophil cytoplasts induce TH17 differentiation and skew inflammation toward neutrophilia in severe asthma

《Science Signaling》：B细胞牵引力与细胞激活之间的关系

B淋巴细胞通过细胞表面的B细胞受体（B cell receptor, BCR）识别抗原，而抗原的识别会激发BCR媒介的细胞内信号通路，这是激活B细胞的必要环节。而在B细胞激活过程中，B细胞会在扩张覆盖呈现抗原的细胞表面后产生收缩反应。中国清华大学的研究人员利用牵引力显微镜技术对B细胞在识别抗原时产生的牵引力进行了测量。他们发现，B细胞的激活需要一定程度的牵引力，而记忆B细胞能够比初始B细胞产生更强的牵引力。而且，研究人员发现从类风湿性关节炎患者体内获得的B细胞比从健康供体中获得的B细胞产生更强的牵引力。这项研究表明，类风湿性关节炎患者中B细胞产生的更强的牵引力可能是导致自身反应性B细胞过度激活的重要原因之一。

论文地址：Profiling the origin, dynamics, and function of traction force in B cell activation

《Cell》：肿瘤细胞扩增染色体DNA的机制

肿瘤细胞中携带着很多染色体变异，其中在特定染色体区域的DNA扩增是很多肿瘤细胞中常见的特征，但是导致染色体DNA扩增的机制并没有得到澄清。哈佛大学医学院（Harvard Medical School）的研究人员发现了一系列调控位点特异性DNA拷贝扩增的调节因子。它们包括名为KDM5A的脱甲基酶和名为KMT2的甲基转移酶。KDM5A和KMT2对组蛋白H3赖氨酸4的甲基化状态的调控能够控制染色体上的哪些区域可能出现拷贝暂时扩增。而MLL1-KDM4B-KDM5B构成的染色质调控网络能够控制DNA扩增时的拷贝数目。这些信号通路结合起来在表观遗传学水平上不但可以调控DNA拷贝扩增的位点，而且可以控制拷贝扩增的数目。

论文地址：Cross-talk between Lysine-Modifying Enzymes Controls Site-Specific DNA Amplifications