《PNAS》：消除这2个蛋白 CAR-T细胞会成为更棒的抗癌卫士
人体内，CD8+ T淋巴细胞可以说是免疫系统里的劳模。它不仅能对抗病毒感染，还能成为癌症免疫疗法，消灭肿瘤细胞！但再勇猛的士兵，战斗久了也会疲惫。有什么办法可以延长这些人体卫士的战斗能力呢？
在最新一期的《PNAS》杂志上，来自美国Gladstone研究所的Shomyseh Sanjabi博士团队带来了一项新的发现——只要去除两个蛋白，这些人体卫士就会变得更加精神充沛。
要看懂这个研究，我们先来了解下这些细胞原本的工作流程。当人体最先接触到入侵的病原体时，CD8+ T细胞开始迅速增殖，这时候，它们被称为效应T细胞，如同士兵一样，它们杀死受到感染的细胞。当病原体被消灭以后，大多数效应细胞会死去，这个步骤避免它们开始攻击人体自身的组织。
而那些活下来的细胞变身为记忆T细胞，这些细胞更像受过特别训练的卫兵。它们牢牢记住了入侵者的“相貌特征”，会在人体里不断巡逻。一旦同样的入侵者再度入侵，这些记忆细胞可以让人体的免疫系统能够以更快的速度进行反击。
在这项研究中，Sanjabi博士的课题组着重研究了2个名为Sprouty 1和Sprouty 2的蛋白对CD8+ T细胞的发育和功能方面的影响。首先，他们在小鼠的CD8+ T细胞中敲除了表达这两个蛋白的基因。他们发现，缺乏Sprouty 1和2蛋白的小鼠中，更多的效应T细胞在战斗结束后能够存活下来，成为记忆T细胞。
▲敲除了这两个蛋白后（红色），更多效应T细胞转化成了记忆T细胞（图片来源：《PNAS》）
当研究人员把这些记忆T细胞移植到受到同样细菌感染的小鼠中时，他们发现这些不含Sprouty 1和2的记忆细胞比普通记忆细胞能够更好地激发免疫系统消灭细菌，保护机体健康。
这些细胞的另一个特点是与普通CD8+ T细胞相比，它们消耗的葡萄糖更少。通常效应T细胞依靠葡萄糖作为能量来源，而记忆T细胞更偏向使用脂肪酸。这个特点让这些细胞在与肿瘤作战时有着得天独厚的优势。
综上所述，老兵非但没有死去，还变成了更富经验的指挥官。
“肿瘤细胞通常消耗很多葡萄糖，所以效应T细胞很难在肿瘤环境中生存，因为它们没有足够的能量来源，”这项研究的第一作者Hesham Shehata博士解释道：“记忆T细胞基本上不依靠葡萄糖而生存，我们的研究表明没有Sprouty 1和2的效应T细胞消耗的葡萄糖会少很多，这使它们能够在肿瘤环境下更好地存活和战斗。”
这项研究的成果可以在多种临床条件下得到应用。例如，对于HIV感染，敲除两个Sprouty蛋白可能产生存活时间更长的记忆T细胞，它们可能更有效地杀伤那些窝藏潜伏病毒的细胞。而如何消灭携带潜伏HIV病毒的细胞一直是治愈HIV感染方面未被克服的主要挑战。
而在癌症免疫疗法领域，近年来的研究表明使用记忆T细胞的免疫疗法可能更有效地缩小肿瘤甚至能够完全消灭肿瘤。
▲本研究的通讯作者Shomyseh Sanjabi博士（图片来源：Gladstone研究所）
“科学界增强记忆CD8+ T细胞的发育和功能的兴趣非常高涨，因为它们作为免疫疗法的效果比效应T细胞更好，”Sanjabi博士说：“我们的发现提供了一个改良未来CAR-T疗法的机会。CAR-T疗法的传统设计可以与诸如CRISPR的基因组编辑技术结合在一起，在CAR-T细胞中消除Sprouty 1和2蛋白会让这些细胞成为更棒的抗癌卫士。”
参考资料：
[1] Two molecules offer great potential to combat cancer and chronic infections
来源：学术经纬
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