​《NEJM》：重磅！联合免疫疗法显著缩小黑色素瘤的脑转移

《NEJM》杂志最近报道了一项突破性成果：德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的研究人员发现，PD-1单抗Opdivo(nivolumab)联合CTLA-4单抗Yervoy(ipilimumab)治疗黑色素瘤脑转移，在中位随访14.0个月的94例患者中，扩散到其大脑中的黑色素瘤范围得到显著缩小。

在题为“Combined Nivolumab and Ipilimumab in Melanoma Metastatic to the Brain”的这项研究中，主要作者Hussein Tawbi博士说:“近年来，随着4期黑色素瘤的治疗有了很大改善，我们的脑转移患者仍然是最需要治疗的人群，他们的预后最差，所以我们对这些结果感到非常兴奋。”

“这项改变实践的研究证明，你可以首先对这些患者进行免疫治疗，同时治疗大脑和颅外疾病，这为系统治疗转移性黑色素瘤开辟了新的机会。”

大约40%的4期黑色素瘤患者在诊断时有脑转移瘤，75%的患者最终发展成这种病症，脑转移瘤以前很难治疗，以至于这些患者经常被排除在新药临床试验之外。患者的总生存率中位数为四至五个月。

持久反应

在最新这项研究中，所有患者都接受ipilimumab与nivolmab联合治疗，其中ipilimumab阻断T细胞上的CTLA-4检查点，nivolmab抑制PD-1检查点的激活。这两个检查点关闭了T细胞，从而阻断了抗肿瘤免疫反应。

结果表明，9个月时，接受联合疗法的94名患者中，59.5%的脑肿瘤患者肿瘤得以控制。

Tawbi说:“从历史上看，脑转移患者一年的总生存率不到20%，在这项研究中，经免疫疗法联合治疗的患者的一年生存率为82%。”

作者进一步指出，免疫疗法的联合结果应该引起当前对脑转移治疗标准（对少量肿瘤进行手术或靶向放疗以及对更广泛的疾病进行全脑放疗）的重新考虑。

Tawbi解释道，免疫治疗开始前，立体定向放射治疗小转移瘤非常有效，然而两次治疗之间要等待四周。经常发生的情况是，最初的转移灶被破坏，而其它转移又在四周内出现，这就导致系统治疗的推迟。

而这项研究证明，无需等待辐射，患者可及早启动免疫治疗，并可期待脑内的肿瘤和脑外肿瘤一样有反应。

对于大脑以外的肿瘤，这项结果表明，56.4%的被研究者肿瘤要么缩小，要么保持稳定。9个月无进展生存率为56.6 %。（还未达到无进展和总生存率的中位数。）

通讯作者Hussein Tawbi, 来源: MD Anderson Cancer Center

脑相关副作用

先前研究显示，脑转移患者被排除在临床试验之外的一个原因是血脑屏障——紧密的血管结构阻止药物到达肿瘤。而免疫疗法通过增强T细胞的能力来对抗肿瘤，而不是直接治疗肿瘤，所以免疫系统细胞可以战胜这一屏障，但与此同时人们也担心免疫相关的副作用。

Tawbi说:“我们非常担心免疫疗法会导致大脑发炎和肿胀，所以我们密切关注这一情况。结果发现，只有5%的患者大脑肿胀。”

总的来说，34名患者(36.2%)有某种类型的中枢神经系统副作用，其中头痛最为突出；其他方面， 52名患者(55%)有3级或4级副作用，19名患者(20%)不得不退出试验。一位病人死于与治疗相关的心脏炎症。

此外，最常见的3级或4级副作用中，15例患者丙氨酸转氨酶升高，16例患者天冬氨酸转氨酶升高，这两种症状都可能导致肝脏损伤。

先前的小型研究表明，ipilimumab或抗pd-1药物单独在脑转移中有20%左右的应答率；澳大利亚的一项较小的研究表明，组合使用有46%的反应率；早前由MD Anderson研究人员领导的一项联合靶向治疗的临床试验显示，脑转移的反应率很高，但持续时间较短，平均无进展生存期为5.8个月。

“将这些患者纳入临床试验将加速这一群体的治疗进展。” Tawbi总结。

参考资料：

Combination immunotherapy shrinks melanoma brain metastases