《Nature》：肿瘤搬石头砸自己脚？发现抑制乳腺癌转移的关键

如果要给疾病做一个排行榜，按照“恐怖度”给疾病做个排名，癌症一定能排在前几位。癌症之所以能被称为“众病之王”，并不是没有原因的。它的恐怖之处在于癌细胞能在体内疯狂生长，而且能遍地开花，出现转移。而癌症一旦转移，患者的生存率就会大幅下降，几乎相当于被宣判死刑。

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也许有人会问，难道我们就对癌细胞的转移毫无办法吗？说实话，我们的办法还真不多。我们要么依赖科学家们发明的液体活检技术，像福尔摩斯一样，在血液中寻找正在转移的癌细胞，或者是它们的DNA，给患者们提前预警，做到早发现，早治疗；要么，我们就只能利用新药研发人员带来的精确制导武器，对所有的癌细胞展开突袭，斩草除根。

但这些方法或多或少总有一点缺陷。一方面，我们可能没有及时发现癌症的转移；另一方面，抗癌药也可能留下漏网之鱼，造成隐患。如果有什么办法能像海关缉毒那样，不让任何一个企图转移的癌细胞落地生根，那就好了。

这周，在《自然》子刊《Nature Cell Biology》上，来自澳大利亚Garvan研究所与美国布莱根妇女医院的一支跨国团队发现，乳腺癌竟会搬起石头砸自己脚，自己防止癌症转移！一些报道称，这项研究是乳腺癌领域的一个突破，有希望让晚期乳腺癌患者度过难关。

我们知道，乳腺癌是妇女的严重健康危机。据估计，在研究人员所在的澳大利亚，每天都有8名女性因为乳腺癌去世。其中的重要原因，就是在于乳腺癌的转移——这是因为转移之后，现有疗法的效果就会大打折扣。

有意思的是，尽管“癌症转移”这四个字被经常提及，但在乳腺癌中，它却不那么容易发生。研究人员们发现，在癌症的早期，就会有许多癌细胞脱离肿瘤，向全身各处进军，并等待时机成熟，在身体的各个部位产生新的肿瘤。但在实际上，大约只有0.02%的癌细胞会真的发展成肿瘤。剩下的99.98%，为啥就转移失败了呢？

这支研究团队猜测，可能是最初的肿瘤对身体产生了某种影响，限制了癌细胞的扩散。为了检验这个想法，研究人员们做了一个实验。首先，他们在小鼠中引入了肿瘤，并在两周后，通过静脉注射癌细胞，模拟肿瘤的扩散过程。果然，一旦小鼠事先形成了肿瘤，新的癌细胞就不容易在小鼠身体里落地生根。相比之下，如果小鼠一开始接受的是安慰剂，没有在体内形成肿瘤，通过静脉注射进去的癌细胞就会各处肆虐。

▲体内已经有肿瘤的小鼠（红色），不容易出现转移（图片来源：《Nature Cell Biology》）

这又是什么原理呢？研究人员们对小鼠的肺部组织进行了进一步的分析，发现在接受癌细胞注射的时候，体内是否已经有了肿瘤，会对基因表达模式带来显著的影响。如果小鼠体内已经长了肿瘤，它们与白细胞迁徙有关的信号通路就会被激活。与表达模式所一致，在这些小鼠身体里，研究人员也发现，中性粒细胞的数量是对照组的4倍！

而这些中性粒细胞正是抑制癌症转移的关键！在另一个实验里头，科学家们想办法减少了中性粒细胞的数量。在抑制了Ly6G之后，那些体内含有肿瘤的小鼠，中性粒细胞的数量会下跌到和对照组差不多的水平。而一旦中性粒细胞的数量下降，小鼠抑制癌细胞落地生根的魔力就消失了——在小鼠的肺部，研究人员们观察到了大量癌症转移。

知道了中性粒细胞的重要性之后，这支团队退而寻找促进中性粒细胞产生的关键。通过比对基因表达模式，研究人员们发现在患癌小鼠的肺部，IL-1β的水平有显著上升。这个结果非常合理，因为IL-1β正是与中性粒细胞有关联的促炎细胞因子。

可喜的是，在后续实验中，研究人员们还发现了IL-1β的其他作用。一方面，它能促进巨噬细胞的浸润。另一方面，它还能抑制“癌症种子”的分化，不让癌细胞在其他部位扎根。

▲本研究的模型（图片来源：《Nature Cell Biology》）

总结来看，研究人员们提出了这样一个简洁的模型——体内的肿瘤中，许多细胞会脱离出来，前往全身各处，寻找适合转移的沃土。但原生的肿瘤同时也会刺激到免疫系统，产生炎症反应。而分散于各处的癌细胞在免疫系统与免疫细胞的活跃下，会被“冻结”起来，无法继续生长。这样一来，它们也就无法顺利成为新的肿瘤了。

“当这些细胞刚刚落地，但还没有成为新的肿瘤时，它们是很脆弱的，”本研究的通讯作者之一Christine Chaffer教授说道：“它们正处于一个中间态，还没有最终成型。这个时候，免疫系统就能进行干预。”

▲本研究的通讯作者Christine Chaffer教授（左）与Sandra McAllister教授（右）（图片来源：两位教授的实验室官网）

“癌细胞被迫停留在中间态时，就不会长得很好，因此形成新肿瘤的能力也会受到极大影响，”本研究的另一位通讯作者Sandra McAllister教授补充道：“因此原发肿瘤事实上能激活免疫系统，抑制自己的扩散。”

重要的是，这项在小鼠中做出的发现，对于人类或许也有借鉴意义。研究人员们在215名具有转移风险的乳腺癌患者中发现，肿瘤中IL-1β表达水平较高的患者，相对预后也更佳。为此，科学家们期待能好好利用这一发现，将0.02%的次级肿瘤形成风险，降低到0%！

在这个精准医学的时代，一个基因、一个蛋白上的发现，都可能带来全新的癌症突破。对于长年在实验室中默默耕耘的科学家来说，这或许正是他们在科学道路上旅行的意义吧。

本文题图来自Pixabay。

参考资料：

[1] IL-1β inflammatory response driven by primary breast cancer prevents metastasis-initiating cell colonization

[2] Breast cancer breakthrough: Some tumors can stop their own spread