Nat Commun：诊断乳腺癌恶化的首个生物标志物

三阴性乳腺癌是最罕见，但也是最具侵略性和难以治疗的乳腺癌类型。对于这种类型的癌症，研究人员迄今没有找到针对预后或对不同治疗反应的可能性对患者进行分类的标记物。

最近，来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员在《Nature Communications》杂志上发表的研究成功地找到了分类的标志物，这是第一次将可治愈的患者与可能复发的患者区分开来。它还确定了新的药理学指标，并表明在有这些指标的患者中，与现有药物联合治疗可能是有效的。

具体而言，他们鉴定出六种蛋白激酶，其功能状态可预测三阴性乳腺癌的演变。此外，研究人员已经找到了在医院中检测上述蛋白质的方法，因此在未来它可能会发展成为一种常规的临床试验，就像今天任何肿瘤的遗传谱分析一样。

从基因组学到蛋白质组学

几十年来对癌症基因组学的研究已经在许多癌症中发现了显性基因突变，这些突变决定了肿瘤的进展并指导了个性化治疗途径的设计。这类针对每种肿瘤的特定疗法比传统化学疗法更有效，也是近年来在癌症治疗中取得的进步的主要原因。

但是，三阴性乳腺癌是由多种突变引起的，这些突变以每种患者的独特组合方式共同起作用。到目前为止，尚无法找到能够提供预后指标或药物治疗反应的显性基因突变。

为了实现这一目标，CNIO的研究人员选择不分析三阴性乳腺癌中涉及的基因，而是分析它们的产物：合成由这些基因排序的蛋白质。他们的假设是，患者的众多遗传改变可以转化为所有肿瘤蛋白质及其蛋白质组的功能状态的可识别模式-即激活与否。

实验结果很成功。在34名患者的肿瘤样本中，研究人员发现了肿瘤蛋白激活的生化标志。虽然初步候选物超过两百万，但在复杂的生物信息学工具的帮助下，他们发现在所有这些信号中，只有在复发的患者中才能找到精确的组合。这些蛋白质通过激酶（其又是蛋白质）激活，因此下一步是找到负责这一信号的激酶。最后，该研究确定了六种激酶，这些激酶导致了复发患者蛋白质组的活化模式的形成。

六种激酶表明可能复发

目前我们知道这六种激酶在三阴性乳腺癌中起着关键作用。在这一研究中，作者对170名患者的研究结果进行了验证，证实了这六种激酶作为标记物的价值。没有这些蛋白质被激活的患者有95％的机会被治愈，或者至少在治疗后12年没有复发。然而，即使六种激酶中的一种活跃，复发的风险会增加十倍。

靶向激酶激活的新临床试验

对蛋白质功能状态的分析目前尚不能作为医院的常规检测，但作者已将激酶的激活模式转化为免疫组化的指标，可在医院轻松分析。目标是研究确定上述六种激酶能否成为常规临床试验指标，就像今天任何肿瘤的遗传谱分析一样。

目前，研究人员正在关注疾病的其他阶段验证这些标志物，包括标准化激酶诊断测试，以及使用本文所述的治疗组合对晚期疾病患者组织临床试验等。