DNA损伤修复相关疾病取得新突破

华沙破损综合征（Warsaw breakage syndrome，WABS）是一种可导致多种畸形的遗传疾病，患者伴随轻度到重度智力障碍，从出生开始身体发育受阻，导致身材矮小和小头畸形。患者具有独特的面部特征，包括额头小、短鼻子、小下巴、人中平坦以及脸颊突出，其他常见特征包括内耳神经损伤引起的“感官神经性耳聋”和心脏畸形。

很长时间以来，科学家们知道编码DDX11的基因突变与WABS有关，最近，东京都立大学和意大利分子肿瘤研究所（FIRC）的研究人员鉴定出了DDX11解旋酶的未知新功能，这篇发表在《PNAS》的文章显示，DDX11在DNA修复中起重要作用，并且作为范可尼贫血（Fanconi Anemia，FA）通路的备份对另一种生命衰弱状态有关。

在细胞生物学功能中，DNA起核心作用，但是由于自发和环境因素它们经常到损害。未能成功修复的损伤可能导致恶性肿瘤或癌症。了解DNA的修复极其重要，2015年的诺贝尔化学奖授予了Tomas Lindahl, Paul Modrich和Aziz Sancar三位科学家以表彰他们从分子水平揭示了细胞修复损伤DNA以及保护遗传信息的机制。

已知人类基因组12号染色体上的DDX11基因和其编码的DDX11解旋酶突变是WABS的发病原因，但是DDX11的作用机制尚不清楚。意大利FIRC的Dana Branzei博士和东京都立大学Kouji Hirota教授领导的课题组开始合作寻找DDX11的功能，他们开始在鸟类细胞中研究DDX11，随后又注意到了WABS患者与FA患者细胞的相似性。

研究人员发现，DDX11与9-1-1检查点复合蛋白合作对DNA修复起关键作用，正如其名，9-1-1的功能是检查DNA链复制后的完整性。FA通路可以改善链间交联（interstrand crosslinks，ICLs），ICLs是一种导致细胞死亡和发育障碍的严重有害损伤。

这一发现解释了暴露于ICLs下WABS和FA细胞之间的明显相似性，换句话说WABS亦可归类为FA样紊乱。

研究人员还发现，DDX11参与健康免疫系统功能和适应性的免疫球蛋白可变基因多样化。由于免疫球蛋白可变基因多样化是哺乳动物细胞中最常见的内源性损伤（底物位点诱导的），提示DDX11和9-1-1可以促进底物位点性DNA损伤耐受。这一发现潜在地解释了在发育过程中，DDX11与9-1-1的重要作用和它们的相似性。

除了阐明WABS的基础机制，这项研究还促进了我们对基因组稳定性背后的生物学机制以及疾病的细胞水平理解，结果对包括癌症、DNA修复缺陷相关发育障碍等多种疾病具有深远的医学意义。