Nature子刊：热量限制为何能延长寿命？——让表观遗传漂变

早在一个世纪前，科学家们就发现，减少热量摄入可以显著延长某些动物物种的寿命。近年来，越来越多的研究也表明禁食疗法或热量限制的健康益处。然而，这背后的生物学机制是什么，科学家们仍然不清楚。近日，坦普尔大学（LKSOM）刘易斯•卡茨医学院（Lewis Katz School of Medicine）的研究人员已经突破了这一障碍。在9月14日发表于Nature Communications上的新文章中，他们首次阐明伴随衰老的表观基因组变化速率与多个物种的寿命有关，而卡路里限制减缓了这一变化过程，这或许能够解释热量限制对寿命的影响。

“我们的研究表明，表观遗传漂变，比如随着时间基因组DNA甲基化水平上升或下降，在不同物种中发生的速度不一样，小鼠最快，其次是猴子，最后是人类。” LKSOM的医学博士Jean-Pierre Issa解释说。这些发现有助于解释为什么小鼠平均寿命只有2到3年，恒河猴约25年，人类却能活到70或80岁。

诸如DNA甲基化一类的化学修饰控制着哺乳动物的基因，它就像一个书签标记着基因应该何时被使用——这种现象被称为表观遗传学。“甲基化模式在整个生命周期中稳定地漂变，在基因组的某些区域增加，而在其他区域则减少。”Issa博士说。以前的研究表明，这些变化随着年龄的增长而发生，但它们是否与寿命有关还不得而知。

甲基化水平随年龄改变，并影响寿命

Issa博士的研究小组检查了小鼠、猴子和人类不同年龄个体血液中DNA的甲基化模式。小鼠年龄从几个月到三年不等，猴子从不到一岁到30岁不等，而人类从0岁到86岁（脐带血被用来代表0岁）。通过深度测序技术，他们分析了与年龄有关的DNA甲基化变化，揭示了不同的甲基化模式：在年龄较大的个体中增加的甲基化基因组位点在年轻个体中并没有甲基化。

在随后的分析中，研究人员发现，随着衰老甲基化增加的基因区域，基因表达发生了显著的下降，而甲基化程度降低的区域，基因表达增加。在调查了一系列受年龄相关的甲基化影响的基因后，研究人员发现了甲基化漂变与寿命之间的反比关系。换句话说，表观遗传变化的越大，发生的越快，物种的寿命就越短。

2GAPDH酶：控制瓦博格效应

“我们的下一个问题是，表观遗传漂变是否可以改变从而延长寿命，” Issa博士说。延长动物寿命的一个最有效的方法之一是卡路里限制（但仍然保持必需的营养摄入）。为了检验其效果，研究人员将年轻小鼠的卡路里摄取量减少40%，中年猴子减少30%。在这两个物种中，研究人员都观察到表观遗传漂变的显著减少，例如，卡路里限制饮食的衰老动物中，年龄相关的甲基化变化与年轻动物的变化相当。

根据最新的发现，Issa博士和他的同事们提出这样一种新机制——延缓表观遗传漂变——来解释卡路里限制如何延长动物的寿命。他说:“几十年来，卡路里限制对寿命的影响已经为人所知，但多亏了现代的定量分析技术，我们才能够首次发现显，随着寿命的增加，表观遗传漂变的减缓。”

这些发现对健康研究有重要意义，最近的研究表明，更多的表观遗传漂变增加了与年龄相关的疾病，包括癌症的风险。“我们的实验室首先提出了改变表观遗传漂变的想法，以此来改变疾病风险，” Issa博士说，“但是，为什么有些人的表观遗传漂变速度更快，而另一些人的速度却更慢，这还不清楚。”

Issa博士的团队希望能尽快确定影响甲基化漂变的其他因素。或许可以通过调节这些因素来延缓漂变，对与年龄有关的疾病预防有重大影响。

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