《Nature》提升皮肤修复能力！把伤口变成完好的皮肤！

皮肤是人体最大的器官，直接同外界环境接触，具有保护、排泄、调节体温和感受外界刺激等作用。人的皮肤由表皮、真皮（中胚层）、皮下组织等多层结构，当皮肤细胞因内外源压力导致破损，抵抗力下降时，过于薄弱的肌肤屏障就无法抵御外界刺激，创面难愈或不愈的发生率不断攀升。伤口愈合是一个非常复杂的过程，包括炎症期、增生期、瘢痕形成期和组织再塑等阶段。尽管新一代护理材料（如FGF、EGF和类人胶原蛋白等）已被广泛用于破损肌肤修复，但是最主要的因素仍在于皮肤细胞的自我修复能力。

Salk研究所的科学家们开发出了一种将开放性伤口中的细胞直接转化为新皮肤细胞的方法，这种方法依赖于将细胞重新编程为干细胞样状态，并且可用于治疗皮肤损伤，抗衰老，帮助我们更好地理解皮肤癌！

“我们的理论在体外3D皮肤组织（而非简单的某种单细胞类型）中取得了初步证明，”Salk教授Juan Carlos Izpisua Belmonte说。“这些知识不仅可以用在指导人类病理情况，还可用于衰老期组织再生修复。”

皮肤溃疡（cutaneous ulcers）——是一种影响多层皮肤的伤口，通常需要通过外科手术，即移植现成皮肤以覆盖伤口。然而，当创面特别大时，外科医生很难获得足够皮肤，这种情况，研究人员需要从患者体内分离皮肤干细胞，在实验室扩大培养，再将它们移植回患者体内。然而，这种手术需要花费大量时间，有时并不奏效或者使患者生命处于更大的危险之中。

Izpisua Belmonte和拥有整形外科背景的助理研究员Masakazu Kurita清楚，创面恢复的关键是基底角质形成细胞（basal keratinocytes）向伤口的迁移或移植。这些干细胞样细胞是不同类型皮肤细胞的前体。然而，大面积的严重伤口已经损失多层皮肤，基底角质形成细胞储备被消磨殆尽。在这样的基础上重建皮肤，主要涉及伤口闭合和炎症反应，而不是健康的光洁如初的皮肤。

Izpisua Belmonte和Kurita希望将细胞直接转化为基底角质形成细胞，不必将它们从身体中提取出来。“我们要做的工作是，在一片废墟上重造健康皮肤，”Kurita说。

研究人员首先在蛋白质水平比较了炎症和角质形成细胞这两种细胞类型，以了解它们需要改变什么来重新编程细胞身份。他们共指出了55个“重编程因子（蛋白质和RNA分子）”，这些重建因子可能参与了基底角质形成细胞的不同身份定义。然后，通过反复试验以及对每个潜在的重编程因子进行进一步实验，把目标缩小到了4个因子（DNP63A、GRHL2、TFAP2A 和MYC ，简称DGTM因子），它们可以介导基底角质细胞转化。

基于AAV的体内重编程小鼠皮肤模型：间充质细胞（红色）在四种因子的作用下转化为基底角质形成细胞（绿色）以制造上皮（皮肤）组织

当研究小组用上述4个因子局部处理小鼠皮肤溃疡时，溃疡在18天内生长出了健康的皮肤（称之为上皮细胞）。随着时间的推移，即便溃疡面很大，这些上皮细胞也能不断扩大并与周围皮肤连接。3-6个月后，新生成的上皮细胞在多种分子、基因和细胞测试中表现得都如正常皮肤细胞一般。

研究者计划优化这项技术，并在其他溃疡模型中进行测试。“在进入临床之前，我们必须对方法的长期安全性做更多研究，并尽可能地提高效率，”Kurita说。