“归巢系统” CAR-T细胞疗法靶向脑肿瘤

在癌症情况下，血脑屏障试图阻止免疫T细胞与肿瘤抗衡，这篇发表在《Nature》杂志上的新研究破译了肿瘤的免疫逃避机制，并采用一种名为“归巢系统（Homing System）”的第一类分子改造T细胞使之能够穿过不透水的癌症血脑屏障，从而有效地与肿瘤作战。

“T细胞免疫疗法是一个新兴领域，并在癌症和其他疾病临床试验中都显示出了希望，”贝勒医学院细胞和基因治疗中心儿科副教授、文章通讯作者Nabil Ahmed博士说。“然而，靶向治疗T细胞的有效归巢仍是一个限制因素，特别是在脑肿瘤方面。”

在这项研究中，儿童癌症医院的Heba Samaha研究员与Ahmed课题组描述了一种前所未知的“逃逸机制”，即癌细胞如何转移到达脑肿瘤的T细胞。随后，他们利用基因工程改造了T细胞，为T细胞提供了克服这些障碍所需的分子钥匙，使它们得以顺利穿过屏障进入肿瘤。

为了理解阻止T细胞穿过血脑屏障的原因，Ahmed和同事先聚焦于一种允许T细胞进入大脑的疾病——多发性硬化症。

“我们推断，如果我们能理解多发性硬化症的T细胞是如何成功浸润大脑的，我们就可以设计治疗性T细胞来跨越癌症血脑屏障，并以非常高的密度浸润脑肿瘤，”Ahmed说。

一个健康的血脑屏障的特性是它可以通过阻止一些细胞和分子进入大脑来保护大脑。在多发性硬化症疾病中，血脑屏障发生了改变，这类疾病介导免疫细胞可以优先进入，并破坏神经的保护性髓鞘引发疾病。

相比之下，脑癌为了避免肿瘤死亡，血脑屏障会阻断肿瘤特异性T细胞通过，Samaha和同事致力于研究肿瘤相关血脑屏障改变。

脑肿瘤中的归巢T细胞

在多发性硬化症中，首先T细胞与血脑屏障内皮细胞表面过度表达的粘附分子ALCAM结合，将T细胞松散地拴在内皮细胞上，我们称之为“初级粘附波（primary adhesion wave）”，结合ALCAM以后，T细胞需要感知更普遍存在的分子（占主导地位的是ICAM-1和VCAM-1），这被称为“次级粘附波（secondary adhesion wave）”以达到从血流中捕获T细胞所需的“紧密”粘附阈值。

“当我们观察脑癌血脑屏障时，我们发现，癌相关内皮细胞也高量表达ALCAM，但相比之下，ICAM1水平下降，VCAM1被清除了。这可能对肿瘤逃逸T细胞有所帮助，”Samaha说。

因此，研究人员推断，如果可以通过工程改造T细胞，将它们与CD6蛋白重组以增强T细胞与ALCAM的结合力，那么，就有可能在T细胞和内皮细胞之间建立足够的接触来克服血脑屏障阻力。

“改造后的CD6分子就像一个‘归巢系统’，它加强了T细胞与内皮细胞的ALCAM结合，也增强了T细胞对肿瘤相关血管上ICAM1水平降低的敏感性，”Ahmed说。“作为结果，T细胞-癌症内皮相互作用介导了循环T细胞的捕获，以及它们跨内皮细胞的能力，从而实现强有力地浸润入胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤，它们分别是成人和儿童最常见的脑癌类型。”

为了测试“归巢系统”是否能改善T细胞疗法抗击脑癌，研究人员还为这些细胞配备了嵌合抗原受体（CAR），以增强它导向特定癌症的杀伤力，然后将归巢系统和CAR修饰的T细胞注射到携带已建立人类胶质母细胞瘤的小鼠体内，监控肿瘤生长。

“结果非常令人鼓舞，”Samaha说。我们观察到，在所有治疗动物中，归巢系统和CAR-T组合使肿瘤取得了实质性缩小。相反，没有归巢系统的T细胞对肿瘤的归巢能力很差，只能暂时减缓肿瘤生长。更重要的是，归巢系统-T细胞被设计成严格导向肿瘤部位，而不是正常的大脑或其他身体组织。

“下一步，我们将在临床试验中测试归巢系统平台，同时设计下一代归巢系统分子以便有针对性地将治疗或诊断细胞输送至其他疾病患处，”Ahmed说。“我们预期，归巢系统平台可能是改善脑部疾病，包括癌症和炎症的一条有效路径。”