荣登Nature封面：基因泰克团队发现新型抗生素

本周，顶尖学术期刊《自然》上刊登了一项重量级的研究——基因泰克科学家领衔的一支科研团队发现了一类新型抗生素，有望转化为创新疗法，缓解当下的耐药菌危机。凭借其重要性，该研究也荣登当期的《自然》封面。

Cover image: Marina Muun

自问世以来，抗生素在治疗人类的细菌感染上作出了重要贡献，显著降低了相关疾病的死亡率。然而，人类对于抗生素的滥用，却催生了超级细菌的演化，也让自己再次回到了微生物的威胁之下。目前，多种无法得到有效治疗的多重耐药菌已经出现，极大威胁了人类的健康。

在这些细菌中，革兰氏阴性菌的危害尤甚——此类细菌具有特殊的双层膜结构，让诸多抗生素无法接触到其作用的靶点。在过去的50多年里，一直没有一款能针对革兰氏阴性菌的新机理抗生素能够获批问世。

革兰氏阴性菌的双层膜结构会影响抗生素的作用

这支科研团队向这一难题发起了挑战。他们的注意力放在了一类叫做arylomycin的分子上，这是一类大环脂多肽，能抑制细菌的1类信号肽酶（SPase）。在过去的20年里，人们一直觉得SPase是一类充满潜力的抗生素靶点。但在革兰氏阴性菌内，SPase的活性位点在外膜与内膜之间，arylomycin难以触及。

为了让arylomycin能够有效针对革兰氏阴性菌，科学家们决定对它的结构进行优化。从结构上看，arylomycin的N端是脂多肽，C端是羧酸，大环上具有两个苯酚基团。过去的研究表明，自然产生的arylomycin变异体，其N端与革兰氏阳性菌的抗菌活性有关，这也给研究人员提供了一个切入点，寻找能否对其N端进行改造，让它能针对革兰氏阴性菌。而一系列的尝试，也带来了可喜的结果——在N端结构得到优化后，arylomycin针对革兰氏阴性菌的能力得到了大幅提升。

随后，研究人员们又对这个分子的C端，以及大环上的苯酚基团进行了修饰，进一步提高其抗菌活性。最终，一款名为G0775的分子诞生了。与原始的arylomycin相比，它针对多重耐药菌的活性要高500倍，有望治疗难治的革兰氏阴性菌感染。有趣的是，尽管革兰氏阳性菌不是最初研发的目标，但这款新分子也能对其进行有效的杀伤。

科学家们对arylomycin结构的优化过程

后续的研究也表明，G0775的作用机理与预想中一样，正是针对LepB（一种SPase）。换句话说，它并不是通过脱靶效应，或是其他机制起效，这在一定程度上增强了人们对其安全性的信心。

在体内实验中，G0775的潜力进一步得到了证实。在多个临床前的感染模型中，研究人员们检验了G0775对革兰氏阴性菌的疗效。而这些实验结果均有力地表明，G0775有着出色的效果，且在哺乳动物细胞中没有毒性。这有望让G0775治疗多种革兰氏阴性菌（包括多重耐药的革兰氏阴性菌）感染。

总体来看，SPase是一个极端困难的靶点，它给科研团队带来巨大挑战。但这支团队表现出超常的创新能力，在发现新机理革兰氏阴性菌抗生素的研究上取得了突破性的进展。

如果这款新型抗生素能在临床试验中取得优异成果，无疑将在人类对抗微生物的武器库中增添一把利器。对于诸多受耐药菌感染之苦的患者来说，这是一大福音。在这里，我们祝贺来自基因泰克的合作伙伴，也感谢所有参与这项研究的科研人员。正是你们的努力，才让这款新型抗生素的发现成为可能。