多篇文章直击脑瘤重要研究成果

一直以来，脑瘤都是让研究人员非常棘手的癌症难题，如果癌症发生转移，更是能够威胁患者的生命，近年来，科学家们在脑瘤领域进行了大量研究，本文整理了相关的研究进展，分享给大家！

1】Cancer Cell：科学家揭开恶性脑瘤“长生不老”的秘密

近日。在Cancer Cell期刊上发表的一项研究中，加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员发现了位于TERT基因启动子上的基因突变如何赋予肿瘤细胞“长生不老”特性的秘密。这一发现可能提供治疗癌症的新方法。

“长生不老”是癌症细胞的关键特征之一。健康细胞通常只能进行有限次数的细胞分裂，而肿瘤细胞则能够无限制地不断分裂增生。通常，健康细胞的寿命由染色体两端称为端粒（telomeres）的结构来决定。它们就像鞋带两头的塑料套保护鞋带不会因为磨损而脱线一样，负责保护染色体结构的稳定。细胞每次分裂，端粒都会缩短一点，最终它们短到无法保护DNA的地步，这时候细胞就“寿终正寝”了。

而大多数癌症中的肿瘤细胞从人体干细胞那里“偷到”了“长生不老”的秘方。人体中的干细胞能够无限分裂，因为它们表达一种端粒酶，它能够延长端粒的长度。通常，人体中只有干细胞能够靠这种方法“长生不老”，但是据科学家们的统计，高达90%的人类癌症能够激活端粒酶。TERT基因是编码端粒酶复合体的重要基因之一，超过50种人类癌症在TERT基因的启动子上存在突变，这让名为GABP的转录因子能够与它结合，并且激活TERT基因，让肿瘤细胞能够不受限制地生长。启动子像汽车的点火开关，而GABP就像插进点火开关的那把钥匙，插进去一拧，车子就发动起来了。

2】Nature重磅：一种靶向脑部肿瘤的新型CAR-T系统，让脑瘤无处可逃

利用T细胞免疫治疗成功治疗脑癌的前提之一就是工程化的T细胞可以进入大脑组织并接触癌细胞，但是临床实验及基础研究都显示这是很难实现的，因为大脑中存在着一种叫做血脑屏障的系统，会阻碍T细胞进入大脑组织。

而近近日贝勒医学院的研究人员领导的一个国际研究团队发现在炎性大脑疾病（像多发性硬化症）中，脑部血管的内皮细胞会上调ICAM1和VCAM1的表达，从而引导炎前免疫细胞穿过血管进入大脑的炎症部位。而在发生脑癌的情况下，肿瘤血管内皮竟然会下调这些分子以逃避免疫识别，从而避免免疫杀伤。

但是研究人员却发现了一个意外的现象，那就是肿瘤的内皮会上调活化白细胞粘附分子（activated leukocyte cell adhesion molecule，ALCAM）的表达，这就使得研究人员可以通过创造一个ALCAM限制的归巢系统（homing system，HS）来克服这种免疫逃逸机制。

3】Cancer Res：药物司美替尼或能靶向作用特殊标志物杀灭儿童脑瘤细胞

近日，一项刊登在国际杂志Cancer Research上的研究报告中，来自马尼托巴大学的研究人员通过研究发现，通过靶向作用特殊标志物或能有效杀灭脑瘤细胞；脑瘤在所有儿童癌症中占到了大约20%的比例，而且其也是加拿大20岁以下儿童癌症相关死亡人数最多的癌症，尽管目前患者的临床治疗预后得到了极大改善，但由于化疗和放疗所带来的毒性副作用，很多患者的认知和机体活动都受到了明显的影响。

研究者Tamra Werbowetski-Ogilvie博士表示，目前我们迫切需要开发出更好、更具靶向性且毒性较低的疗法来增强患者的存活率以及长期的生活质量。这项研究中，研究人员在脑瘤干细胞表面鉴别出了一种名为CD271的标志物，其或能帮助研究人员开发一种诊断音猬成神经管细胞瘤（Sonic Hedgehog medulloblastoma tumours）的新型诊断工具。

4】Cell Death Differ：治疗脑瘤有新招 BMP9成克敌制胜法宝

多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme， GBM）是一种高度血管化并具有很强侵袭性的脑部肿瘤，具有很强的传播能力能够侵入到周围的组织。除此之外，之前研究表明GBM干细胞的一个亚群体具有转分化成肿瘤内皮细胞（tumor-derived endothelial cells，TDEC）的能力，帮助肿瘤抵抗抗血管生成治疗药物。

BMP9能够参与癌细胞分化、侵袭和转移，是一个有望实现损伤GBM侵袭性的重要分子。最近来自意大利的研究人员发现BMP9能够通过抑制PI3K/AKT/MAPK和RhoA/Cofilin这两条信号途径触发人源GBM细胞内SMAD激活，强烈抑制癌细胞的增殖和侵袭。

5】Oncogene：联合疗法可以显著延缓儿童恶性脑瘤生长

成神经管细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑瘤。MYC基因通常会过量表达，与MB预后较差很相关。BET溴结构域可以识别乙酰化赖氨酸残基，通常会促进并维持MYC基因转录。而一些特殊的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）可以促进癌细胞中MYC基因的稳定性。

为了寻找更佳的MB治疗方法，来自乌普萨拉大学等机构的科学家们在Fredrik J. Swartling教授的带领下发现使用BET溴结构域抑制剂和CDK2抑制剂联合靶向MYC表达和MYC稳定因子可以抑制MB细胞生长，相关研究成果于近日发表在《Oncogene》上，题为“Combined BET bromodomain and CDK2 inhibition in MYC-driven medulloblastoma”.

6】Science：重大突破！揭示一种罕见的儿童脑瘤的细胞起源

弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma， DMG）是一类少见的、侵袭性的且出现在脑干中的儿童肿瘤。这类致命性肿瘤的细胞根源在很大程度上仍然是未知的。

在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、麻省总医院、达纳-法伯癌症研究所和波士顿儿童癌症与血液疾病中心的研究人员通过分析来自4名DMG患者的3300多个细胞的基因表达，发现这类肿瘤可能起源自少突胶质祖细胞（oligodendrocyte progenitor cell， OPC）样细胞，这些OPC样细胞处于一种未成熟的可快速分裂的干细胞样状态。相关研究结果发表在2018年4月20日的Science期刊上。

这些发现提示着DMG是突变、发育状态和细胞类型相结合在一起的产物。它们也表明诱导这些未成熟的细胞成熟可能是一种治疗这种疾病的有希望的方法。

与大多数脑瘤不同的是，DMG（也称为扩散型内因性脑桥神经胶质瘤，英文名为diffuse intrinsic pontine glioma， 缩写为DIPG）将自我编织进脑干的结构中。直到最近，外科医生才有可能对这类肿瘤进行活检，从而开启了一系列旨在理解这类肿瘤的研究。

迄今为止开展的少量DMG活检已让科学家们发现这类肿瘤携带着一种特征性突变，即H3K27M。这种突变影响组蛋白H3，而组蛋白H3影响着整个基因程序是开启还是关闭。

7】Nature重磅！机器学习更准确鉴定脑瘤种类

一个国际团队将甲基化指纹信息输入到一种机器学习算法中，以找到不同种类的脑瘤。在他们发表在《Nature》上的文章中，该团队描述了他们如何通过研究DNA甲基化指纹信息创造一个可以鉴定中枢神经系统肿瘤的系统，同时他们还报道了这种算法的准确率。

对医生而言，准确鉴定病人特殊种类的肿瘤很困难，因为检测种类很少，但是肿瘤种类却很多，现在已知超过100种，还有一些未知的肿瘤。在这项研究中，研究人员研究了甲基化，这个过程会诱导DNA功能改变，尤其是抑制基因转录。甲基化是一个正常过程，它的特点就是会留下特殊的信号。值得注意的是癌细胞中也会发生这个过程，因此研究人员尝试了使用样品中肿瘤细胞的这种特点作为指纹信息来鉴定肿瘤种类。他们创造了一个基于机器学习算法的系统，使用甲基化指纹信息作为它的学习材料。

8】JCO：利用智能炸弹病毒有望开发出脑瘤免疫疗法

在一项1期临床试验中，来自美国德州大学MD安德森癌症中心的研究人员报道一种经过基因改造后攻击最为常见的最为致命性的脑瘤类型的感冒病毒（即下文提及的腺病毒）允许20%的复发性胶质母细胞瘤患者存活三年或更长的时间。相关研究结果于2018年2月13日在线发表在Journal of Clinical Oncology期刊上。

这种经过改造的腺病毒被称作Delta-24-RGD或DNX-2401。这些研究人员一次性将它直接注射到25名在接受手术切除和其他治疗后发生胶质母细胞瘤复发的患者的肿瘤中，其中这个患者群体的中位生存期通常为6个月。

论文主要作者、神经外科教授Frederick Lang博士说，“在5名长期存活的患者中，有3人实现持久性的完全缓解，这对胶质母细胞瘤的I期临床试验而言是令人印象深刻的。很多I期临床试验可能有一名患者表现很好，因此我们的结果是不寻常的，但我们总是谨慎地评估这种非常难以治疗的疾病的结果。”

9】Oncogene Oncotarget：解析儿童脑瘤亚型的分子特性有望帮助开发新型个体化抗癌疗法

近日，刊登在国际杂志Oncogene和Oncotarget上的两篇研究报告中，来自费城儿童医院等机构的研究人员通过研究对常见的儿童脑瘤—小儿轻度神经胶质瘤（PLGG）进行研究发现，在突变基因与其它基因相结合的过程中或许存在关键的生物学差异能够驱动儿童癌症的发生，相关研究有望帮助研究人员开发新型有效的抗癌疗法来精准靶向作用患者机体的肿瘤。

博士后研究者Payal Jain表示，精细阐明这些肿瘤亚型的分子蓝图或能帮助我们不断深入探索精准医学，更好地治疗儿童脑瘤；文章中，研究人员对驱动癌症发生非常关键的RAF基因家族成员进行了分析，其中两种相关基因：CRAF和BRAF能够表达各自的蛋白，这些蛋白是关键的信号激酶；其中一种基因突变会诱发该基因与伴侣基因相结合，从而表达异常的融合蛋白，进而诱发癌症。

10】PNAS：科学家发现治疗并预后恶性脑瘤潜在靶点

来自新加坡国立大学新加坡癌症科学研究所（CSI）的科学家们发现蛋白BCL6可能是预测多形性胶质母细胞瘤（GBM）病人预后的标记物，而GBM是脑瘤中恶性程度最高的肿瘤。

这项由CSI独立研究院H. Phillip Koeffler教授领导的 研究发现BCCL6表达较低的GBM病人生存率高于该蛋白表达水平较高的病人。这项研究还表明BCL6蛋白可能是治疗GBM的一个潜在靶标——控制BCL6的表达水平和活性可能有助于治疗该疾病。

GBM是一种恶性肿瘤，会导致大脑中的细胞快速增殖并转移，同时对传统治疗方案具有高度耐受性。这使得GBM的治疗异常艰难而充满挑战。GBM病人确诊后生存时间通常短于15个月。这项新研究探索了BCL6蛋白在GBM中的作用以及BCL6与另一个促GBM基因AXL之间的关系。研究团队发现BCL6及其“小伙伴”NCoR可以一起增加AXL的表达，从而促进GBM的进展。