此药有毒？艾尔建和Sosei暂停阿尔茨海默新药临床试验

日本生物制药公司Sosei集团与合作伙伴艾尔建近日联合宣布，已决定自愿暂停实验性药物HTL0018318的临床开发活动。双方表示，此次暂停并非基于任何人类研究发现，而是由于在一项非人灵长类动物研究中发生的意想不到的“异常增殖的、罕见的肿瘤”毒理学发现。

HTL0018318是一种选择性、小分子毒蕈碱M1受体激动剂，目前正处于临床研究，作为阿尔茨海默氏症（AD）和其他痴呆（包括路易体痴呆[DLB]）患者认知障碍的一种新的潜在对症治疗药物。在美国，该化合物正处于I期临床阶段，由艾尔建赞助。在日本，该化合物治疗DLB处于II期临床极端。而在欧洲，Sosei旗下公司Heptare已完成该化合物治疗AD的一项Ib期研究，目前正在进行数据分析。

迄今为止，HTL0018318已在美国和欧洲大约310例受试者中进行了研究，包括健康志愿者和轻度/中度AD患者。从人体研究中已获得的数据表明，HTL0018318的耐受性良好，在试验剂量下治疗28天没有严重的不良反应。

Sosei和艾尔建表示，双方始终把患者安全摆在首位。此次自愿暂停HTL0018318临床开发活动，是基于一项针对非人灵长类动物毒理学研究的最新结果。该项研究正在调查不同剂量水平HTL0018318用药长达9个月的毒理学，而此次毒理学发现（导致异常增殖的、罕见的肿瘤）中所采用的剂量和治疗持续时间都超过了目前临床上用于人体的剂量和治疗持续时间。不过，在HTL0018318用药长达6个月的任何其他动物毒理学研究中并没有观察到严重的安全性问题。

双方已向美国FDA、日本PMDA以及已完成研究的其他国家的监管机构报告了这项研究的安全发现。双方表示，将对发现展开全面细致的调查，以确定这一安全发现的意义和原因，并确定下一步措施。Sosei首席医疗官Tim Tasker博士表示，“鉴于HTL0018318在之前的动物和临床研究中所表现出的安全性，此次毒理学发现让我们感到非常惊讶。患者安全具有最高的优先权，基于此，我们已迅速采取了相关措施，与临床研究人员、研发团队和监管部门合作，更好地理解该动物毒理学研究发现的原因，使该药人体临床开发项目能够尽快继续。我们仍然相信，这种化合物有可能为AD和DLB患者带来重要的治疗受益。”

由于这一毒理学发现和随后的调查，HTL0018318在AD和DLB患者中已计划的II期临床研究预计将被推迟至少6个月，并因此Sosei公司在2019年的收入将会产生影响。该公司预计2019年会从艾尔建获得此药物合作项目进展相关的重大里程碑付款。

2016年4月，艾尔建与Sosei旗下公司Heptare签署了一项总额高达33亿美元的全球研发和商业化协议。根据协议条款，艾尔建将支付一笔1.25亿美元的预付款，高达6.6亿美元的研发里程碑金，以及高达25亿美元的商业化里程碑金。此外，艾尔建还将为合作项目提供5000万美元资助相关化合物完成II期临床，之后艾尔建将独自负责IIb期及之后的临床开发活动。合作的项目为靶向大脑毒蕈碱M1和M4受体的小分子激动剂，包括两个M1激动剂（HTL0018318和HTL9936）旨在治疗AD相关认知功能的下降；而M4激动剂则通过一种不同的机制治疗神经行为症状。来自I期临床研究的数据显示，这些化合物在中枢神经系统中具有良好的耐受性并提供了靶位参与的证据。

艾尔建与Sosei公司合作药物在研状态（来自Sosei官网）

AD：20年研发成功率2.7%，60%的人相信有生之年会有治愈性疗法上市

AD是一种慢性神经退行性疾病，起病缓慢或隐匿，主要临床表现为记忆力逐渐减退、认知功能发生障碍、行为异常和社交障碍等。尽管痴呆可能在老年前期发生，但绝大多数痴呆发生于老年期，而且患病率随年龄增长而逐渐攀升。

根据美国PhRMA近日发布的报告，在过去20年里，仅有6种AD药物获美国FDA批准上市，所有这些药物都只是对症治疗，没有一种能够阻止或者延缓AD病情的进展。这绝不是因为缺乏科学尝试，事实上，1998-2017年期间，全球已有146个AD药物在临床中遭遇失败，仅有4药物成功上市，临床成功率仅为2.7%。（详见：过去20年阿尔茨海默病研发报告：146种药物失败 仅4种上市）但令人欣慰的是，尚无证据表明医药行业将要放弃。目前在美国开发用于治疗AD的新药达到92种，研究者希望这些药物能以不同的方式阻止或预防痴呆症的发生。

近日，诺华和安进发布了全球最大规模的AD调查报告。该报告涉及超过1万名成年人，调查显示，62%的人担心他们可能会患上AD，而91%的人相信解决该疾病的方法在于医学研究，79%的人愿意参与医学研究，但75%的人不知道如何参与。此外，有60%的人相信在其有生之年会有一种治愈性疗法获批上市。