《自然》子刊：科学家开发基于病理切片的AI系统，肺癌分型准确率达97%，还能识别六大肺癌常见突变基因

无论发病率还是死亡率，肺癌都是我国癌症中的头号杀手，每年新发病例达到80万，死亡人数则接近70万。在占据了绝大多数的非小细胞肺癌中，肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）是两个主要的亚型，而它们二者的现有治疗方案，从常规化疗到最新的靶向治疗，都是截然不同的，所以准确区分亚型就成了治疗的一大关键。

病理组织切片是临床上常用的分型手段。不过一是在几十倍放大显微镜下，数据量巨大，二是癌细胞形态也未必有很明显的区别能够一下看出来，怎么能够解放医生的双眼就很值得一究了。

此前有研究者利用随机森林模型开发了病理切片的识别算法，区分肿瘤组织和正常组织的准确率达到85%，亚型分型准确率则达到了75%；另一项研究则实现了83%的分型准确率。

纽约大学的研究者们选择了谷歌的一种开源算法Inception V3，这是一种常用于分析视觉图像的卷积神经网络（CNNs），在谷歌手里，它能够识别一千种以上的对象，它也已经成功被用于检测皮肤癌症和糖尿病视网膜病变了。

那么怎么让AI认识肿瘤组织和正常组织呢？给它喂知识！

研究者从基因组数据共享（GDC）数据库中获得了1634个数字化病理切片图像，其中包括1176个肺部肿瘤组织和459个正常肺组织，它们又被分为三组，分别用来训练、验证和检测。

考虑到整个数字切片数据量很大，没法直接用来分析，研究者们还把每个切片又进一步分为512×512像素的碎片图像，根据切片大小要分几十到几千份不等，平均每个切片分为约500个碎片。

不得不说机器真是聪明，吃了这些知识之后它一下就成了病理专家，区分肿瘤组织和正常组织的准确率达到99%，跟真人专家达到一个水平；在区分正常组织、鳞癌组织和腺癌组织上，准确率则达到了96.8%！

研究者请了三位病理学家来和AI较量，两位专攻胸外，一位是解剖学专家。总的来说，三位历经千锤百炼的专家，水平和AI是基本一致的。那些AI分类错误的切片，有50%至少有一名专家也看错了，说明腺癌和鳞癌的区分确实很困难。此外，专家看错的83%（45/54）切片都能够被AI正确分类，说明这个系统还是很有作为二次校正使用的潜力的。

除了准确，AI的另一个优点就是快。一般情况下，医生看一个切片怎么也要几分钟，病理组织特别复杂的情况下，或许还用动用免疫组化分析，那诊断时间就要超过24小时了。

AI就快得多了。目前研究者使用单个Tesla K20m GPU进行分析，平均每个数字切片分为500个碎片，分析只要大概20秒，如果采用多GPU并行的方式运行，差不多几秒钟就能出结果了！目前最大的障碍反而在扫描系统上，放大20倍的切片扫描需要2-2.5分钟，不过FDA去年才批准了最新的超高速数字化病理学扫描仪，相信这也不会是什么难闯的关。

研究者还在来自纽约大学的独立数据库中进行了检测，AI仍旧能够在83%-97%的情况下正确分型。考虑到纽约大学保存的肿瘤样本纯度远远不如GDC的样本，其中含有更多的炎症、血管、血凝块、坏死区域等“噪点”，样本保存方式也不太一样，研究者认为，只要数据量上来了，准确率也会随之提升。

为了保证足够的样本量，研究者只选择了突变率高于10%的基因和腺癌样本，总共纳入了320个切片、212000个碎片用于训练和验证，62个切片、44000个碎片用于测试。AI猛学一顿之后，果然就能够认出STK11、EGFR、FAT1、SETBP1、KRAS、TP53等六个基因在肺癌中的常见突变了，准确率从73%到86%不等！

而且从数据来看，面对多种类型的EGFR突变，免疫组化分析（IHC）只能检测到最常见的两种p.L858R和p.E746_A750del，AI还能够检测到更多的突变和缺失，例如p.G719A，p.L861Q 和 p.E709_T710delinsD 。

就像我们前面说过的，EGFR已经有了相应的靶向治疗方案；STK11存在于15-30%非小细胞肺癌中，也是一个潜在治疗靶点；其他基因的突变情况也都具有一定的预后意义，与肿瘤的耐药、侵袭性等特性有关。 

具体的准确率数据

与亚型检测一致的是，突变检测在独立样本中的准确度也略有降低，而且幅度和亚型检测相似，研究者认为这也是由样本制备带来的差异，可以通过大数据训练来提高。

不过研究者还不知道AI到底是怎么从切片中判断出突变的，只能猜测突变会带来极其微小的、人类无法观察到的变化。这就是机器学习的“黑匣子”问题了，有人觉得我不需要知道为啥，好用就行呗，也有反对的研究者提出，如果你不知道为啥，又怎么能够百分百确定呢。

这就是研究者们下一步要做的事情了。接下来的几个月中，研究者将使用更多不同来源的数据训练AI，并积极考虑商业化以便早日投入临床。

想象一下，现在肿瘤测序还需要几天到几周不等，考虑到时间和成本，还没法纳入标准治疗流程。而这项技术如果真的落现，那么只要病理切片扫一扫，或许就能够得到一项可行的治疗方案，岂不是美哉！

当然了，研究现在还是在一个比较基础的阶段，斯坦福大学癌症研究所研究者Daniel Rubin就表示，说这项技术能够取代目前的诊断方法还为时尚早，AI还需要更多的验证工作，不过这项研究确实让我们看到了人类和计算机合作的未来，也说明病理图像中蕴含的信息量比我们现在能够利用的还要多得多。

本文的通讯作者Aristotelis Tsirigos也在采访中表示，AI能够通过病理切片诊断肺癌亚型，还不意味着很快就能代替医生的工作，但是目前来说，AI已经可以帮助医生减少读片错误了。

希望未来这些基础工作能够都交给机器来做，真正解放医生去处理更多更重要的临床决断。