《Nature Genetics》化学标签决定不同细胞命运

西班牙巴塞罗那基因组调控中心的科学家们发现了一种特殊的化学标签，对调控哺乳动物早期发育过程基因方面起重要作用。

9月17日《Nature Genetics》杂志发表了他们的研究成果，描述了表观遗传学、基因组结构、可及性和基因表达变化对细胞如何快速做出细胞命运决定的影响。

这项由ICREA教授Luciano Di Croce和Marc A. Marti-Renom领导的研究集中于一组被称为二价启动子（bivalent promoters）的基因，它是一个双向遗传“调控开关”，在早期发育过程中，它们或是打开相关基因然后快速启动高水平的基因激活，或是彻底关闭基因。细胞在它们的帮助下，迅速决定采用哪种命运。

双向基因开关机制是一种微调控系统，允许细胞在早期胚胎发育期间快速激活或抑制基因，但它也与癌症有关。之前的工作表面，这些双向开关上存在一些与组蛋白修饰相反的化学标签类型，一组与基因激活有关，另一组与基因沉默有关。激活标记被MLL2分子取代，沉默标记则由多梳蛋白赋予。多梳蛋白在人类肿瘤发生和发展中扮演重要角色。

为了进一步了解两种组蛋白修饰对开关的相互作用，博后研究员Gloria Mas在实验室条件下研究了生长中的小鼠胚胎干细胞。研究人员利用基因工程技术去除胚胎干细胞的MLL2，将二价基因开关的所有激活组蛋白修饰移除，仅留下沉默标签和相关多梳蛋白。他们发现，这些细胞无法生长为胚状体，许多重要的发育基因本应被激活而未被激活。

超越基因表达：观察基因组结构

进一步观察这些启动子组蛋白修饰如何改变基因组的三维结构，研究人员发现二价基因重新定位到了通常与非活性基因相关联的区域。

“正常情况下，激活基因打包应该远离沉默基因，这就相当于，如果细胞不需要这些基因的话，它们就会把这些基因储藏到地下室去，”课题组组长Marti-Renom说。

Di Croce和Marti-Renom团队还注意到，缺乏MLL2的细胞具有双向开关的基因结构异常。正常胚胎干细胞，这些基因通常绕成环形，如此开端和末尾挨得很近，这种基因阅读机制可以很快滴从末端跳回到开始，适合活跃表达。当细胞丢失MLL2时，组蛋白修饰以及细胞核内的蛋白质和DNA 三维组织结构变得非常有趣。

这项研究不仅阐明了最初细胞为了构建胚胎如何快速做出决定，同时，还有助于理解当发育失败或疾病时，可能出了哪些问题，此外，他们的研究成果可能会对新型癌症治疗产生影响。

“很显然，活性标记和抑制标记之间需要平衡，以便维持环形构象快速激活，现在我了解到，平衡被打破以后会发生什么，”Di Croce说。