《PNAS》:为什么你吃饱了，还吃！

节日刚过，想必几乎所有人都经历了你的胃告诉你已经饱了，逻辑上你应该知道停止进食了，但是东西太好吃了，你的朋友或家人还在吃，于是你也跟着继续吃……

一项新研究，在大脑最基本层面探讨了这种现象，研究结果显示，当你处于这种情形下时，两群细胞为控制摄食行为而战斗，最后驱动摄食的“小人”战胜了阻止进食的“小人”。

善良的是，这项研究还指出，由于大脑阿片系统参与“战斗”，因此可以通过摄入naloxone（一种吗啡拮抗药）药物阻断过度进食。

虽然这项发表在《PNAS》的文章研究对象是老鼠，而不是人，但文章作者密歇根大学分子和行为神经科学研究所的科学家们指出，该研究可能有助于防止全球肥胖流行。

这两组脑细胞分别是POMC和AgRP，位于邻近的深脑区，弓状核（arcuate nucleus，Arc），其一个较大的区域被称为下丘脑（hypothalamus），这是一个大家都不陌生的主动行为调控器。

神经科学家Huda Akil教授说，这项研究充满了大量偶然发现。

“我们用转基因方法，光刺激处理POMC神经元，我们本期望看到食欲下降，结果却看到动物吃得像疯了一样，在进行光刺激的半小时里，它们吃光了一整天的食物，”她说。

两个基因的故事

以前的研究表明，POMC和AgRP在摄食行为中起关键作用。一个名为POMC的基因（pro-opiomelanocortin，阿黑皮素）具有多种功能：它编码一个应激激素ACTH，一个天然阿片样物质β-内啡肽（beta-endoprhin），以及一些名为黑皮质素（melanocortins）等其他分子。

它是第一个被克隆的哺乳动物基因，也是科学家们利用原位杂交技术在哺乳动物大脑中可视化的第一个基因。Stan Watson博士是这些工作的领导者，也是这篇最新《PNAS》文章的合著者，本文的另一位作者Roger Cone博士是克隆POMC生产黑皮质素受体的第一人，他证明了它们在食物摄取、能量调节和肥胖中的作用。

POMC的产物受AgRP（Agouti-Gene-Related Peptide，Agouti基因相关肽）基因产物负调节。Watson还绘制了AgRP细胞在大脑中的位置，Cone团队确定了它们在进食和肥胖方面的作用。

一般来说，POMC接受身体某些信号，它就像你吃东西时的刹车，AgRP就像加速踏板，它们两个的作用在食物短缺或在进餐开始一段时间后尤其明显。

新研究首次显示了它们的活动是如何彼此关联的，主要得益于光遗传技术。通过聚焦一组特定神经元的独特分子特征，科学家靶向或定位这些细胞并选择性地激活它们。

意外之后顺藤摸瓜

在Akil实验室的Qiang Wang博士的带领下，当他们光遗传刺激POMC细胞时，无意中刺激了附近的AgRP细胞亚群。事实上，在胚胎发育过程中，这两种细胞来源于同一亲代细胞，享有共同祖先的它们，导致研究人员本想靶向POMC，结果意外针对了一部分AgRP神经系统。

换句话说，他们同时踩了吃东西的刹车和油门。当两种细胞被激活后，AgRP细胞的“继续进食”信号压倒了POMC细胞的“停止进食”信号。“当二者被同时激活时，AgRP抢了风头，”Akil说。

然后，研究人员换不同技术，用注射病毒代替转基因处理细胞，将光刺激聚焦于POMC神经元，确保AgRP神经元不被激活。

他们发现，仅刺激POMC细胞就会导致进食量快速显著减少。Akil指出，过去的研究表明，POMC刺激对进食的影响是缓慢的，新研究和先前研究的区别是，小鼠不是刚喂饱的，而是稍微有点饿的。

他们还使用了一种新技术——CLARITY——3D可视化POMC和AgRP神经元通路。一旦这些神经元被激活，就会触发一种饱腹感或吃的动力。他们在计算机中将激活神经元的图像拼接，制作出信号到达神经元的3D动态视频。（视频网址：http://michmed.org/EXGOq）

然后再采用c-fos激活更深入地研究POMC和AgRP神经元激活的下游效应和其对整个大脑（包括控制注意力、感知和记忆功能的皮质）的影响。

吃能减轻疼痛

因为POMC编码天然阿片样物质（β-内啡肽），所以作者提问，激活它们是否触发了身体的天然止痛剂系统（endogenous opioid system，内源性阿片系统）。结果显示，POMC的激活阻断了疼痛，并可被阿片拮抗剂药物（naloxone）逆转。

有趣的是，触发进食的AgRP激活也触发大脑的阿片系统。“当我们用naloxone阻断阿片受体时，AgRP的促摄食行为就停止了，”Akil说。“这表明，大脑自身的内源性阿片系统可能在你想吃超过胃容量的食物时发挥了作用。”

你以为只有代谢信号参与？吃货的脑袋（神经）不简单

大脑皮层和阿片系统参与使Akil和同事们思考，人类为什么会进化成这样（尽管老鼠与人类非常不同）？Akil推测，当食物相关视觉和嗅觉，以及食物相关社会互动轰击我们的感官可能与鼓励暴饮暴食有关。

这些信号搅合在一起触发了我们进食的兴趣，甚至在我们不饿的时候，“吃”与“不吃”之间的战争，继续吃赢了。

“我们的研究表明，吃饱了的信号不足以对抗强烈的进食欲望，而这种进食欲望具有很强的进化价值，”她说。“有人正在研究阿片受体阻滞剂作为潜在的节食辅助药物，新研究表明，POMC和AgRP细胞产物路径以及这些系统的个体差异也很重要。”

许多食物相关研究都跟代谢方面有关，例如在身体和脑之间传递信息的瘦素和生长激素等代谢信号。但是Akil说，似乎强大的神经系统对暴饮暴食的影响力更大，这些由感知、情绪和社会因素引起的神经科学并没有得到足够的学术重视。

“视觉暗示、包装、气味、情感关联，整个饮食业都在吸引你吃东西，无论你是否需要，”她说。“人们看到它们就会感到饥饿，我们需要研究的是，那些促使我们进食的注意力和感知机制中所涉及的神经信号。