新型T细胞疗法有望清除人体内存留的HIV病毒？

抗逆转录病毒疗法（ART）革命性地改变了对艾滋病（AIDS）病原体HIV的治疗，但一度致命的艾滋病仍不能被治愈。HIV不能被彻底清除的主要障碍，是由于HIV的潜伏感染细胞所构成的潜伏储库(reservoir)的存在。处于潜伏状态的HIV多以cDNA的形式整合至宿主基因组中，不易受到高效ART药物的作用。如何激活潜伏储库，并联合高效ART药物进行杀灭，是根治艾滋病极具挑战性的关键问题。

通过使用具有药理活性的HIV潜伏期逆转剂，可诱导病毒蛋白的表达，从而让病毒被T细胞攻击。但是，接受ART治疗的患者体内针对HIV免疫反应不足，即使在潜伏期逆转剂的帮助下，也难以清除现有病毒感染。

北卡大学教堂山分校（UNC-Chapel Hill）的科学家们在近期的《Molecular Therapy》上，报道了他们用免疫疗法，如何清除人体内存留的HIV病毒。在一项1期临床实验中，他们体外扩增来自于接受过ART的患者的T细胞，然后又将其输回患者体内，试验证明了这一T细胞疗法在此类患者中的安全性和耐受性。

此前，北卡大学的这一团队已经证明体外扩增的HIV特异性T细胞（HXTC）可以在体外清除用Zolinza处理过的HIV病毒潜伏细胞。Zolinza是一种化疗药物，有潜伏期逆转剂作用。

因此，使用免疫疗法，可以将HXTC输回患者体内，然后结合Zolinza这类药物以使HIV潜伏储库被免疫细胞识别，从而让T细胞找到并杀死这些病毒，但首先要证明这个策略的第一步是安全的，而这正是这篇文章所报道的。

此次报道是一项1期临床概念验证试验（NCT02208167）。该试验涉及6名HIV感染者，他们正在接受ART，体内病毒载量已经降至不可检测的水平。患者以2周的间隔接受两次HXTC的输注。在基线和输注后12周进行白细胞分离术，通过定量病毒生长测定（QVOA）来测量静息细胞感染率。总体而言，参与者对HXTC耐受良好，仅有与HXTC相关的1级不良事件（AE）。在部分检测中，在两次输注后，六名参与者中的两名表现出可检测的CD8T细胞介导的抗病毒活性的增加。然而，如所预期的，在没有潜伏期逆转剂的情况下，静息CD4T细胞感染频率没有明显下降。很可能是由于ART治疗期间低残留HIV抗原水平，参与者体内也没有任何免疫激活的临床迹象。

文章的第一作者，Julia Sung博士说：“这次试验的安全数据令人感到鼓舞。它为下一步试验铺平了道路，下一步实验将把免疫疗法与潜伏期逆转剂结合起来，将HIV病毒从潜伏状态中激活，使其可以被免疫系统识别，随后被免疫疗法清除。”

北卡大学教堂山分校教授David Margolis博士（图片来源：北卡大学教堂山分校官网）

试验团队的联合负责人，北卡大学教堂山分校教授David Margolis博士说：“这项研究的重点是找到一种方法来重新教育身体的免疫系统，更好地对抗HIV感染。我们发现这种方法重新教育免疫细胞并重新输注是安全的，这是该研究的主要目标。该试验的数据将继续帮助我们设计改良的抗HIV免疫疗法。”

试验团队的联合负责人，国家儿童卫生系统的Catherine Bollard博士说： “在将这种方法与旨在取消HIV藏匿，以便改善免疫反应的方法相结合之前，我们需要首先确定这种免疫疗法本身就是安全的。我们在用病毒特异性T细胞治疗潜伏病毒患者方面拥有长期经验，此类病毒包括Epstein-Barr病毒和巨细胞病毒。因此，我们非常高兴与北卡大学团队合作，以期利用这种病毒的特异性T细胞疗法治疗艾滋病。

北卡大学正在招募患者进行一项将Zolinza与他们自己的HIV特异性T细胞结合起来的研究。参与者将接受20剂化疗和5次T细胞输注。研究人员希望在2021年完成这项研究。

参考资料：

[1]. T-cell therapy for eradicating HIV reservoirs proves safe in small study. Retrieved September 21, 2018, from https://www.fiercebiotech.com/research/t-cell-therapy-for-t-cell-therapy-for-eradicating-hiv-reservoirs-proves-safe-small-study

[2]. Proof-of-concept HIV immunotherapy study passes Phase 1 safety trial. Retrieved September 21, 2018, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2018-09/cp-phi091318.php

[3]. Margolis, et al., (2018). HIV-Specific, Ex Vivo Expanded T Cell Therapy: Feasibility, Safety, and Efficacy in ART-Suppressed HIV-Infected Individuals. Molecular Therapy, https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.08.015