第4个适应症？畅销药Soliris治疗中枢神经罕见病III期临床成功

Alexion是一家致力于罕见病新药研发的美国制药公司。近日，该公司公布了Soliris（eculizumab）治疗视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）的III期临床研究PREVENT的积极顶线数据。

该研究是一项多国、双盲、平行组、时间-事件研究，在水通道蛋白-4（AQP4）自身抗体阳性的NMOSD患者中开展，评估了Soliris相对于安慰剂的疗效和安全性。研究中，143例成人患者以2:1的比例随机分配接受Soliris和安慰剂治疗，同时患者可接受稳定维持剂量的研究协议中所允许的支持性免疫抑制疗法，预防复发。主要终点是由独立审查委员会评估的首次研究期间复发（on-trial relapse）的时间。次要终点包括研究期间的年复发率、残疾&生活质量、安全性和耐受性。

结果显示，该研究达到了主要终点，与安慰剂相比，Soliris将NMOSD复发风险显著降低了94.2%（p＜0.0001）。在治疗第48周时，接受Soliris治疗组有97.9%的患者没有复发，安慰剂组比例为63.2%。此外，与安慰剂相比，Soliris也将研究期间的年复发率显著降低了95.5%（p＜0.0001），达到了研究的关键次要终点。

在其他次要终点方面（包括残疾&生活质量），尽管结果有利于Soliris，但所观察到的与安慰剂相比的差异很小。这也是意料之中的，因为NMOSD的疾病恶化是由复发所引起的损害所驱动的。长期残疾评估的后续进行受到试验设计的限制。因为该研究的试验设计是患者在病情复发6周后可过渡到开放标签研究，在开放标签期间，所有患者均接受Soliris治疗。

该研究中，Soliris的耐受性良好。安全性与先前研究以及Soliris已批准的3个适应症的实际临床应用相一致，没有观察到脑膜炎球菌感染病例。由于该研究是一项时间-事件研究，因此每例患者的治疗持续时间是不同的，完成研究的患者或是因为病情复发或是因为研究结束而进入扩展研究接受开放标签Soliris治疗。该研究中，共有109例患者进入扩展研究。进一步的详细数据将在未来召开的医学会议上公布。

NMOSD是一种罕见的、破坏性的、补体介导的中枢神经系统疾病，其特征是复发，每次复发都会导致残疾的逐步累积，包括失明和麻痹，有时甚至过早死亡。AQP4自身抗体阳性的患者约占所有NMOSD病例的四分之三。该病主要影响女性，目前还没有获批治疗该疾病的方法。

约翰霍普金斯大学副教授、视神经脊髓炎诊所主任Michael Levy表示，“治疗NMOSD的主要目标是预防复发，因为每次复发都进一步增加了残疾，使得这种疾病非常具有毁灭性。几十年来，我们一直希望有一种疗法能够解决该病的关键潜在病因，从而预防复发和随后的残疾累积。在这项具有开创性的随机对照研究中，Soliris表现出的实质性的疗效，有望使该药成为患者及其家庭长期担心复发的一个转折点。”

Alexion执行副总裁兼研发负责人John Orloff表示，“这些结果远远超过了我们的预期，复发风险的显著降低证明了Soliris抑制补体的独特能力，该药将为NMOSD临床治疗提供一种非常有前途的新疗法。鉴于目前还没有获批治疗该病的药物，我们正在迅速与监管机构讨论这些结果，并在美国、欧盟、日本提交Soliris治疗NMOSD的新适应症申请。”

Soliris是一种首创（first-in-class）的补体抑制剂，通过抑制补体级联反应终端部分的C5蛋白发挥作用。补体级联反应是免疫系统的一部分，其不受控激活在严重的罕见病和超级罕见病中发挥了重要作用，包括：阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）、抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体阳性的重症肌无力（MG）。

截至目前，Soliris已获批三种超级罕见病：PNH、aHUS、抗AchR抗体阳性gMG。业界认为，若NMOSD适应症成功获批，将为Soliris新增大约7亿美元的销售额。Soliris是Alexion严重依赖的一款产品，该公司2017年销售额的87%来自该药。Soliris也是全球最昂贵的药物之一，年治疗成本高达50万美元，同时也是全球最畅销的孤儿药之一，2017年全球销售额高达28.43亿美元。

当前，Alexion正在开发Soliris升级版产品ALXN1210，同时也在“重建”临床管线，将研究重点由“超罕见”转向“罕见”，以摆脱对Soliris的严重依赖。今年4月初，该公司出资8.55亿美元收购了瑞典罕见病药商Wilson Therapeutics，未来预计还将开展更多的收购交易。

今年8月，ALXN1210在美国方面已进入正式审查。医疗保健投资机构Leerink分析师Geoffrey Porges认为，基于强劲的临床数据和差异化特征，ALXN1210获得FDA批准是预料之中的事，该药上市后将占据PNH市场绝大部分份额，包括PNH初治患者以及由Soliris转向ALXN1210治疗的经治PNH患者。Porges还预测，ALXN1210和Soliris在2022年的合计销售额将达到52亿美元，之后将呈较低的个位数增长，在2025年达到56亿美元。