癌症明星靶点的新用途——治疗1型糖尿病

PD-L1是全球癌症研究的明星靶点，它在调节免疫系统对癌症的攻击中起到关键作用。PD-L1被称为免疫检查点分子，它可与导致自体免疫反应的炎症性T细胞中的PD-1受体结合，从而抑制T细胞的活性。但是如果我们反其道而行之：不是通过抑制PD-L1，使它解放免疫系统对癌细胞的识别和攻击，而是通过提高PD-L1的水平，来抑制免疫系统，压制T细胞的自体免疫反应，避免其对健康组织的攻击，会有什么作用呢？

采用这样的思路，波士顿儿童医院的研究人员成功地逆转了小鼠模型中的1型糖尿病。1型糖尿病的致病机理是负责产生胰岛素的胰脏β细胞遭自身免疫反应破坏，其病因可能包括多种基因和环境因素。患者的身体不能产生足够的胰岛素，从而导致血糖水平过高，通常需要终身使用胰岛素。由于PD-L1在小鼠（和人）1型糖尿病患者中表达不足，而PD-L1在控制/抑制活化的T细胞中起决定性作用，所以研究人员首先预处理血液干细胞使其表达更多的PD-L1，然后将其输注回小鼠1型糖尿病模型体内。他们成功地在1型糖尿病小鼠中逆转了高血糖症。这种细胞还可以抑制来自小鼠和人的细胞中的自身免疫反应。这些结果发表在《Science Translational Medicine》期刊上。

针对1型糖尿病的免疫细胞疗法（图片来源：参考资料 [2]）

波士顿儿童医院肾病科的Paolo Fiorina博士领导的研究小组首先通过分析造血干细胞和祖细胞（HSPC）转录组图谱，发现1型糖尿病的非肥胖型糖尿病小鼠模型（NOD）的PD-L1的表达水平不足。

下一步的基因表达芯片试验以及基因组水平的生物信息学分析表明，PD-L1的表达水平受到一个微RNA基因调控因子网络的控制。在患有糖尿病的人和小鼠的造血干细胞中，这一网络发生了改变，从而阻止了PD-L1的表达。这一改变在疾病的早期就已发生。而沉默其中一种发生改变的微RNA则可以恢复PD-L1的表达。进一步实验证明，在1型糖尿病中，PD-L1具有很强的抗炎症作用。

研究者们最后尝试通过矫正这种缺陷，而不是一般的免疫抑制方法来治疗1型糖尿病。实验证明，矫正过的HSPC细胞可以在体外抑制自身免疫应答，在新发高血糖的NOD小鼠体内逆转糖尿病，并且富集于高血糖NOD小鼠的胰腺。几乎所有小鼠都在短期内治愈了糖尿病，其中三分之一在其一生中维持正常的血糖水平。无论是通过基因治疗（无害病毒载体）还是用小分子预处理刺激HSPC中PD-L1的产生，都能够起到类似的效果。

Paolo Fiorina博士说：“血液干细胞具有免疫调节能力，但似乎在糖尿病小鼠和人类患者中，这些能力受损。我们发现在糖尿病中，血液干细胞有缺陷，促进炎症并可能导致疾病的发作。当你注射这些（矫正过的）细胞时，真正重塑了免疫系统。”

基于这些成功的动物实验，一家新的生物技术公司Altheia Science于近日成立。该公司将在2.5-3年内将这一技术运用于人体。这家公司由位于意大利米兰的Aurora-TT技术转让集团成立，并在首轮融资1100万美元。

Altheia Science的目标将不仅限于糖尿病，多发性硬化症（MS）是公司另一个早期目标。其它自体免疫疾病，如类风湿性关节炎（RA）的研究将在晚些时候展开。

参考资料：

[1]. An autoimmune upstart turns PD-L1 around to blaze a new approach to diabetes, multiple sclerosis. Retrieved September 25, 2018, from https://endpts.com/an-autoimmune-upstart-turns-pd-l1-around-to-blaze-a-new-approach-to-diabetes-multiple-sclerosis/

[2]. Cell-based therapy for type 1 diabetes?. Retrieved September 25, 2018, from https://www.sciencedaily.com/releases/2017/11/171115144126.htm

[3]. Fiorina, et al., (2017). PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes. Science Translational Medicine, https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aam7543

[4]. 意外之喜！结核疫苗竟能治疗糖尿病，效果可长达8年. Retrieved September 25, 2018, from https://mp.weixin.qq.com/s/fGNK5yh4ifWEqmYoJUJ-0A