生物学研究中不可忽视的偏向性

基因组学研究一直都存在着不同水平的偏向性（bias）。种族偏向性自不必说，美国“我们所有人（All of Us）”大规模研究计划的目标之一就是对过去代表性不足的群体进行抽样，比如非裔美国人。

同时，历史偏向性也一直存在。某些基因与疾病有着很强的相关性，但好像就是不入科学家的法眼，始终躺在角落里无人问津。如今，研究人员开始正视这些偏向性。

历史偏向性

由于历史偏向性，一些已被证明对人类疾病有重要意义的基因被忽视。之前的研究称，现阶段的研究主要集中在2,000个编码基因上，而人类基因组中大约有20,000个基因。最近一篇发表在《PLOS Biology》上的文章剖析了为什么研究人员只关注10%的基因。

研究团队发现，历史偏向性在这方面发挥了巨大的作用，而政策、资助和职业道路也成为主要的推动力。

西北大学的Thomas Stoeger谈道：“我们发现，目前对人类基因的研究并不反映基因的重要性。许多基因与人类疾病有着很强的相关性，但仍然没怎么研究。相反，社会力量和资助机制强化了人们对过去研究课题的关注。”

研究团队此次分析了大约15,000个基因，通过系统方法来剖析内在的原因。结果不仅解释了为什么某些基因没有被研究，还解释了基因的研究程度。

他们发现，那些关注“冷门”基因的博士后和博士生日后成为独立研究员的几率要低50%。除此之外，许多政策实际上是推动人们去研究那些“热门”基因，也就是人类基因组计划之前许多研究关注的基因。

自从2003年人类基因组计划完成以来，许多研究基因的新技术已经被开发出来。然而，不到10%的基因成为90%研究论文中的主角，而大约30%的基因更是从来没研究过。人类基因组计划的一个主要目标是扩大对人类基因组的研究。目前看来，这方面似乎有些失败。

“一切理应随着人类基因组计划而改变，但一切仍然保持原样，”西北大学的Luis Amaral说。“科学家一直走向同一个位置，对着同一批基因。我们应该把所有注意力都放在这一小组基因上吗？”

“研究完全相同的人类基因的偏向性非常高，”Amaral继续说。“整个体系阻碍人们去研究和了解新的东西。我们需要共同努力，鼓励人们研究那些对人类健康很重要的其他基因。”

如今，西北大学的研究团队将利用他们的研究成果建立一个公共数据库，以确定那些研究不多但与人类疾病有重要关联的基因。

种族偏向性

早前的研究表明，两个顶级的遗传数据库中所包含的欧洲血统的遗传数据要远远多于非洲血统。当研究人员将642个非洲血统的全基因组序列数据集与当前的基因组数据库进行比较时，他们发现对欧洲的遗传变异有着明显的偏好。他们将研究结果发表在《Nature Communications》杂志上。

“准确报告遗传变异是否引起了特定疾病或表型性状的能力，在部分程度上取决于将变异标记为致病性的可信度，”研究人员解释说。“对于非欧洲血统的人来说，这种决定往往更加困难，因为人们对欧洲人群缺乏或不常见的变异知之甚少。”

在这项研究中，马里兰大学医学院的研究人员将带有注释的致病变异（在线数据库中认定为致病的变异）和不带有注释的变异（未认定为致病的变异，NAV）区分开来。

“尽管我们无法确定哪些变异是真正致病的，但是我们认为真实致病性和注释致病性之间的差异是偏向性的主要来源，”作者评论道。“这种差异的可能原因是数据库中缺少特定人群的致病性信息，包括我们在此报告的非洲人群的致病性数据。”

研究人员发现，不带有注释的变异与非洲血统有着最高程度的正相关性。因此，这个群体的致病遗传变异（针）可能就藏在NAV类别（稻草）中，这无异于稻草堆里捞针。虽然非洲人的遗传变异程度较大，但不带有注释的变异数量更大。

因此，现在必须扩展数据库，使之包含更广泛的祖先。这将极大地改变非裔美国患者的临床遗传分析和诊断。与欧洲血统的人相比，分析这些患者基因组的任务更加困难且昂贵。

显然，大家也认识到这个问题。美国NIH在今年5月启动了“我们所有人”的研究计划，其目标之一就是对在研究中代表性不足的群体进行抽样。

尽管这些偏向性看起来像是难以解决的问题，但只要人们意识到问题的存在，并采取措施来克服它们，问题还是有希望解决的。

相关文献：

Stoeger T, Gerlach M, Morimoto RI, Nunes Amaral LA. Large-scale investigation of the reasons why potentially important genes are ignored. PLoS Biol. doi:10.1371/journal.pbio.2006643 (2018)

Kessler MD, Yerges-Armstrong L, Taub MA et al. Challenges and disparities in the application of personalized genomic medicine to populations with African ancestry. Nat. Commun. 7, 12521 (2016)