Nature：两种强效抗体组合使用可在数月内抑制人体内HIV病毒

抗HIV药物已阻止了数百万人因患上艾滋病（AIDS）而过早死亡，但是HIV感染者必须每天服用这些药物，而且是终生服用。如今，两项针对少数人的临床研究首次表明输注两种强效的抗HIV抗体能够在数个月之内完全抑制HIV病毒。如果这些研究结果在更大规模的研究中得到验证的话，那么它们就可能简化对那些难以每天服用药物的HIV感染者的治疗，降低耐药性出现的风险，甚至有助于降低HIV传播率。

图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0531-2。

美国宾夕法尼亚大学临床病毒学家Katharine Bar（未参与这两项研究）说，“这是一项非常令人兴奋的进展。”Bar特别感到备受鼓舞，这是因为她曾经利用一种抗体（即VRC01）开展两项类似的临床研究（NEJM, 24 November 2016, 375:2037-2050, doi:10.1056/NEJMoa1608243），但是它几乎没有产生持久的疗效：抵抗性的HIV病毒很快就出现了。这些失败，再加上动物研究中令人失望的结果，导致这个领域的一些人认为这种策略没有任何价值。

美国洛克菲勒大学免疫学家Michel Nussenzweig想要知道这种抗体是否需要更多的力量。他和同事们给HIV感染者输注了两种抗体，这些抗体要比Bar使用的一种抗体具有更大的杀伤力。正如他们报道的的那样，这种策略在一项临床试验中得到了回报。

Nussenzweig及其同事们选择了两种抗体：3BNC117和10-1074，这两种抗体的功效都比之前测试的一种抗体更强，并且能够“中和”更广泛的HIV变异体。这些所谓的广泛中和抗体自然地出现在一些多年来一直遭受不受控制的HIV感染的患者体内，不过在此过程中，这些抗体几乎不会控制这种病毒感染。在这项临床试验中，11名通过服用抗逆转录病毒药物（ARV）成功抑制了体内HIV感染随后停止服用这种药物的患者接受三次这两种抗体输注。相关研究结果发表在2018年9月27日的Nature期刊上，论文标题为“Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression”。

在这11名停止服用ARV药物的人中，有9人在平均15周内将这种病毒抑制到标准测试中的检测水平以下，在此之后，HIV水平发生了反弹。分析结果表明最HIV病毒水平最早发生反弹的两个人在这项临床试验开始时具有抵抗这两种抗体的HIV变体。令人关注的是，有两名参与者在停止服用ARV药物一年后，仍然没有发生HIV病毒水平反弹。

在美国加州大学旧金山分校主攻艾滋病治疗研究的Steven Deeks说，他对两名仍然停止ARV治疗的参与者特别感到好奇。他强调，由于无法解释的原因，一小部分人在停止ARV治疗多年后仍能控制HIV感染（Science, 26 July 2017, doi:10.1126/science.aan7157），这两名参与者可能只是这个幸运人群中的一部分。或者可能是这种抗体治疗具有远远超过这两种抗体寿命的“疫苗”效应。

Deeks指出，早些时候利用这些抗体在猴子中开展的研究（Nature, 23 Mar 2017, 543(7646):559–563, doi:10.1038/nature21435）提示着这种疫苗效应的存在。在这项由Nussenzweig和美国国家过敏症与传染病研究所病毒学家Malcolm Martin领导的猴子实验中，感染了HIV病毒猴子版本（即SHIV）的6只猴子在接受三次这两种抗体的静脉注射后，控制这种病毒感染超过2年，比这两种抗体在体内的持续时间还要长。Nussenzweig和Martin及其同事们证实当他们剔除这些猴子体内有助免疫系统清除被SHIV感染的细胞的T细胞时，这种病毒卷土重来。

这提示着当这两种抗体与这种病毒结合时，免疫系统对它们产生强烈的持续存在的T细胞反应。实际上，这种抗体治疗无意中通过增强免疫系统来提供长期保护。Deeks说，“这就是如今我们想要在患者身上创造的形象，这为我们提供了一种可行的可测试的策略，这种策略至少可能在某些人身上发挥作用。”

Nussenzweig说，在这种针对HIV感染的抗体治疗展示它的价值之前，还有许多研究工作要做。除了提高观察谁最有可能对这种治疗作出反应的能力之外，他的研究团队正在对这两种抗体进行修饰，这样它们就可在体内持续存在更长时间。Nussenzweig预测他很快就会有在将近一年内保持功能的抗体。他说，“那是很长的一段时间。”针对更多患者的组合抗体研究正处于规划阶段。

参考资料：Pilar Mendoza, Henning Gruell, Lilian Nogueira et al. Combination therapy with anti-HIV-1 antibodies maintains viral suppression. Nature, 27 Sep 2018, 561(7724):479–484, doi:10.1038/s41586-018-0531-2.