Cell Stem Cell：皮肤是突变的战场？

皮肤细胞中有如此多的突变细胞，为什么最终却很少形成癌症？《Cell Stem Cell》一篇新文章揭开了问题的答案。

正常皮肤含有混杂的突变细胞，但很少有最终形成癌症的，科学家现在发现了原因。剑桥大学桑格研究所和MRC癌症研究所的研究员通过基因工程小鼠，发现皮肤组织中的突变细胞会相互竞争，只有适者才能生存。

9月27日发表在Cell Stem Cell杂志上的研究结果显示，人类正常皮肤对癌症的抵抗力比之前想象的更强，即使组织中发生突变细胞之间的斗争时，皮肤仍然发挥功能。

人非黑色素瘤皮肤癌包括两种主要类型：基底细胞皮肤癌和鳞状细胞皮肤癌，它们都发生在暴露于阳光下的皮肤区域。基底细胞皮肤癌是最常见的皮肤癌类型，而鳞状细胞皮肤癌一般生长较快。英国每年有超过140,000 例新的非黑色素瘤皮肤癌病例。

然而，每个暴露于阳光下的人的皮肤都会携带许多突变细胞，其中只有极少数会发展成肿瘤。这其中的原因还不清楚。

研究人员首次表明，皮肤中的突变细胞会形成相互竞争的克隆细胞。在这个竞争中，许多突变克隆从组织中丢失，这与进化过程中的物种选择相似。同时，皮肤组织的弹性也在被竞争性突变细胞接管时发挥正面作用。

剑桥大学桑格研究所和MRC癌症研究所，通讯作者Phil Jones教授说：“在人类身上，我们看到一种突变的皮肤细胞，它可以极大地扩展到覆盖几毫米的皮肤。但是为什么这样总不会形成癌症呢。我们的身体是进化战场的场景。在我们的皮肤中，竞争的突变体不断地为争取空间发生战争，在那里只有适者生存。”

在这项研究中，科学家用小鼠对人体皮肤中的突变细胞进行模拟。研究人员专注于p53基因，这是非黑色素瘤皮肤癌的关键驱动因素。

研究小组创造了一个基因“开关”，当打开时，用相同的单个碱基改变的基因取代p53（像单词中的打字错误）。这改变了的p53蛋白，使突变细胞比它们的邻近细胞具有优势。突变的细胞生长迅速，扩散并占据皮肤组织，外观变厚。然而，六个月后，皮肤恢复正常，正常皮肤和突变皮肤之间没有视觉差异。

研究小组随后调查了日光照射对皮肤细胞突变的作用。研究人员将非常低剂量的紫外光（低于晒伤水平）照射到具有突变p53的小鼠身上。突变细胞生长速度快得多，仅在数周内达到非紫外照射克隆六个月的生长水平。然而，尽管生长速度较快，但在暴露紫外九个月后，癌症仍未形成。

桑格研究所共同第一作者Kasumi Murai博士说：“我们没有观察到一个突变的皮肤细胞集落足以引起癌症，甚至在暴露于紫外线之后。暴露在阳光下不断产生新的突变超过p53突变。我们发现，在给小鼠照射紫外线后，皮肤看起来完全正常，这表明皮肤组织设计得非常好，从而可以容忍这些突变，并且仍然能够发挥功能。”

剑桥大学MRC癌症研究所，共同作者 Ben Hall博士说：“人们患非黑色素瘤皮肤癌的原因是，在很长的一段时间里，他们皮肤中的大部分已经被竞争性的突变细胞定植。” 这项研究表明，我们暴露在阳光下的越多，在皮肤中它就越能驱动新的突变和竞争。最终幸存的突变可能演变成癌症。