多篇文章解读染色质领域最新研究进展

【1】Science：重大进展！利用sci-CAR方法同时分析上千个细胞中的转录组和染色质可接近性

doi：10.1126/science.aau0730

不同细胞类型的基因组可能是相同的，但是它们的表观基因组和转录组不是相同的。表观基因组由一组影响每个细胞的基因组发挥何种功能的标记组成，而转录组指的是在某一特定条件下，细胞内所有转录产物的集合。转录产物经翻译后会产生蛋白。

在RNA转录过程中，细胞仅能够接近它们的染色质包装的双链基因组的某些部分。鉴于这种接近在不同细胞类型之间存在着变化，因此染色质可接近性有助于确定多细胞生物体中多种细胞的形状、功能和多样性。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学等研究机构的研究人员开发出一种同时分析数千个细胞中每个细胞的表观基因组和转录组的方法。他们将这种方法称为sci-CAR。相关研究结果于2018年8月30日在线发表在Science期刊上。

【2】Cell：重大进展！首次构建出哺乳动物单细胞染色质可接近性图谱

doi：10.1016/j.cell.2018.06.052

科学家们对DNA缠绕和包装到所谓的染色质中的方式感兴趣，这是因为这会影响每个细胞中可用到的遗传信息。DNA就像串在一根绳子上的念珠。在这些分子“念珠”移动的地方会有空间形成，这样蛋白就能够访问和“读取”遗传信息。这种状态或者说这种基因组特征就是染色质可接近性（chromatin accessibility， 也译作染色质开放性）。

在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学的研究人员利用他们之前开发出的一种被称作sci-ATAC-seq的测定方法分析了来自13种成年雄性小鼠组织的近10万个细胞。这些组织是骨髓、大肠、心脏、肾脏、肝脏、肺部、小肠、脾脏、睾丸、胸腺、全脑、小脑和大脑前额皮层。相关研究结果发表在2018年8月23日的Cell期刊上。

【3】两篇Nature首次重建出染色质重塑蛋白-核小体的三维结构

doi：10.1038/s41586-018-0029-y doi：10.1038/s41586-018-0021-6

高等生物的基因组DNA被紧凑地包裹在细胞的细胞核中。DNA紧密地缠绕在大量的被称作核小体的组蛋白线轴上。比如，人细胞以这种方式容纳长约两米的DNA。然而，基因必须不断经过转录过程形成信使RNA（mRNA）来指导蛋白合成。此外，整个DNA在细胞分裂之前必须完成复制，而且DNA损伤也需要加以修复。因此，细胞必须有方法积极授予对它的基因组的访问权限。

这正是染色质重塑蛋白（chromatin remodeler， 也译作染色质重塑剂）发挥作用的时候。染色质重塑蛋白发挥着至关重要的作用：它们通过在核小体上来回地滑动来拆开DNA片段，替换单个组蛋白，让DNA片段释放出来用于转录，并且最终在转录完成时再次压缩它。鉴于所有的这一切都是以高度动态的方式发生的，染色质重塑蛋白让细胞能够快速地对它们的环境中的变化作出反应---这对啤酒酵母和人细胞都是如此。在介导基因可及性（gene accessibility）时，染色质重塑蛋白对发育和细胞分化是至关重要的；细胞类型是由它们表达的一组基因来确定的，而染色质重塑蛋白有助于确定细胞身份。

【4】Nature：测量单个细胞的染色质可接近性，从而揭示胚胎发育路径

doi：10.1038/nature25981

在一项新的研究中，美国华盛顿大学和位于德国海德堡市的欧洲分子生物学实验室的研究人员证实细胞类型和发育阶段能够从数千个单细胞的染色质可接近性（chromatin accessibility， 也译作染色质开放性）测量中推导出来。他们利用这种方法发现正在发育的胚胎中的细胞如何调节它们的身份，从而决定着它们变成什么类型的细胞。相关研究结果发表在2018年3月22日的Nature期刊上。

这种新的和更为系统性的方法允许研究人员同时分析胚胎中的所有不同的细胞类型，并且重要的是，是在单细胞分辨率下开展分析。Furlong说，“我期待这种方法节省世界各地的实验室很多时间。”

之前，科学家们必须首先分离不同的细胞类型，然后分批地研究每种细胞类型中的染色质。这种冗长的方法提供了一种给定的细胞类型的数千个细胞的平均测量值。Shendure说，“之前的研究利用RNA含量的差异来鉴定细胞类型和它们的发育路径。在这项新的研究中，我们测量了单个细胞中的染色质状态，这种染色质状态包括控制着每个细胞中的RNA表达方式和时间的调控程序。”

【5】Mol Cancer Res：深入解读癌症的染色质疗法有望开发出新型的个体化癌症疗法

doi：10.1158/1541-7786.MCR-17-0568

很多癌症传统疗法常常会产生严重的副作用，但如今研究人员正在寻找新方法开发“靶向性制剂”，来降低药物的副作用，并且使其更好地满足每位患者的需求，近日，一项刊登在国际杂志Molecular Cancer Research上的研究报告中，来自波士顿大学医学院的研究人员通过研究阐明了如何检查某些特定的癌症抑制剂，来更好地理解细粒效应和不利效应，从而开发出更加有效且安全的疗法。

长期以来，研究人员一直对相关密切相关的蛋白质家族蛋白（BET布罗莫结构域蛋白质）进行研究，这类家族蛋白包括BRD2、BRD3和BRD4，其能够调节基因的表达，20世纪90年代研究人员首次发现这些蛋白在人类癌症中扮演着关键的角色。据研究者介绍，这些蛋白的新型抑制剂在癌症领域中引起了科学家们极大的兴趣，因为这些抑制剂能够阻断多种癌症类型进展，而且相比传统化疗手段而言，似乎其毒性作用也较低，然而长期以来研究者一直知道，这三种蛋白似乎并不会协同工作。

【6】Nature：重大发现！揭示细胞质中的染色质触发炎症机制

doi：10.1038/nature24050

应激（stress）---广义上的定义---能够对人体产生极其有害的影响。即使单个细胞也有自己的处理环境应激（如太阳紫外线辐射或细菌）的方法。在一项新的研究中，来自美国、中国和英国的研究人员发现在癌症和老化（aging）的情形下，对被称作衰老（senescence）的应激作出的反应能够触发细胞停止分裂。他们的研究可能有望治疗炎症相关疾病。相关研究结果于2017年10月4日在线发表在Nature期刊上。

衰老、炎症、癌症和老化之间的关系是复杂的，但是论文第一作者、美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院细胞与发育生物学系研究员Zhixun Dou博士在他的大部分职业生涯中都在梳理这些细节。Dou在Berger实验室工作。

人细胞有很复杂的方法来保护自己不发生癌变。一种方法就是通过衰老迫使“过早老化（premature aging）”。衰老是一种诱导细胞停止生长的过程。尽管衰老抑制癌症，这是生理平衡一种好的方面，但是它也有不好的一面。衰老与正常的老化相关联，而且衰老的细胞在老化的组织中积累。这种积累通过触发过度炎症（hyper-inflammation）来损害健康组织。这种过度炎症最终导致癌症、心脏病和神经退化等年龄相关疾病。在未来开发疗法的总体思路是制造一种小分子，它能够阻止衰老的不好的一面，以便治疗年龄相关疾病，尤其是那些与慢性炎症相关的疾病。

【7】Nature：新突破！揭示核小体的酸性口袋如何调节染色质重塑

doi：10.1038/nature23671

染色质是细胞核中的紧密缠绕的DNA-蛋白复合体。染色质重塑剂（chromatin remodeler）是被用来让染色质压缩和解压缩的蛋白，它们是至关重要的细胞过程（如DNA复制、重组、基因转录和抑制）的不可或缺的强大的调节物。在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学和洛克菲勒大学的研究人员揭示出关于一类被称作ISWI 的ATP依赖性染色质重塑剂如何调节对遗传信息的获取的更多细节。相关研究结果于2017年8月2日在线发表在Nature期刊上。

这些研究人员报道ISWI染色质重塑剂利用核小体的一种被称作“酸性口袋（acidic patch）”的结构特征，对染色质进行重塑。核小体是染色质的基础结构亚单位，经常被比作为缠绕在线轴上的线。这项研究是在普林斯顿大学化学系主任Tom Muir教授的实验室中开展的。

论文第一作者、普林斯顿大学分子生物学系研究生Geoffrey Dann说，“这种酸性口袋是一种带负电荷的表面，位于核小体圆盘状机构（nucleosome disc）的每个面上。这种核小体圆盘状机构是由两个不同的组蛋白H2A和H2B提供的氨基酸形成的。组蛋白整体上带正电荷，这就使得核小体上的这种带负电荷的酸性口袋区域非常独特。人们之前从未发现对这种酸性口袋的识别会参与染色质重塑。”

【8】Cell：中美科学家开发出CAPTURE技术原位分析染色质相互作用

doi：10.1016/j.cell.2017.08.003

在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院、复旦大学、清华大学和美国德克萨斯大学的研究人员开发出一种新的系统来鉴定和描述控制人基因组中的调节性DNA序列活性的分子组分。相关研究结果发表在2017年8月24日的Cell期刊上，论文标题为“In Situ Capture of Chromatin Interactions by Biotinylated dCas9（利用生物素化的dCas9原位捕获染色质相互作用）”。论文通信作者为复旦大学生物医学研究院周锋（Feng Zhou）研究员和德克萨斯大学西南医学中心的徐剑（Jian Xu）教授。

人基因组包含所有蛋白编码基因，具有将近30亿个碱基对。尽管具有比较大的基因组大小，但是仅2%的人基因组编码蛋白。剩下的98%的人基因组由调节着这些蛋白编码基因在何时和何处激活的非编码区域组成。人体遗传学和癌症基因组研究已反复地将这些非编码区域鉴别为癌症等人类疾病的潜在促进物。

【9】Nat Methods：利用ATAC-see技术可视化观察易接近的染色质

doi：10.1038/nmeth.4031

在有限的细胞核空间中，基因组的大部分是紧密折叠的，仅留下需要转录的部分是易接近的。美国斯坦福大学的Howard Chang说，人们有“巨大的兴趣”来确定一个给定的细胞类型中哪些基因组区域是有活性的。这正是Chang开发一种被称作ATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin with highthroughput sequencing， 利用高通量测序检测转座酶易接近的染色质）的技术的动机。

在ATAC-seq技术中，DNA标记（作为转座子发挥作用）通过酶促反应被整合到基因组的开放区域，然后通过测序，它们被用来鉴定这些区域。Chang在2013年就描述了ATAC-seq，但是他说，“我们是让细胞破碎来获得这种信息，因此我们不能了解这些易接近的基因组区域的三维结构。”

【10】Nat Commun：开放染色质分析可帮助找到白血病细胞起源

doi：10.1038/ncomms12166

每种癌症都起源于单个细胞，Jackson实验室（JAX）的研究人员最近发现一种精准可靠的方法能够找到导致白血病发生的细胞起源，对于癌症诊断和结果判断都有很有帮助。他们使用的这种新方法叫做开放染色质的全基因组分析。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Communication上。

文章作者JAX助理教授Jennifer Trowbridge说：“发现癌细胞的细胞起源能够为肿瘤分型，诊断和治疗提供深入见解。但是想要从许多癌细胞样本中找到细胞起源以目前的方法仍不成功。”

细胞分裂之后染色质会压缩成染色体，其中既包括DNA还包括组蛋白和RNA。每一种类型的细胞都有自己特征性的染色质结构，其中既包含紧紧缠绕的封闭染色质，还包括缠绕相对宽松的开放染色质。