RNAseq抓拍到了基因组暗物质活性与精神疾病之间的联系

多巴胺神经元位于中脑，但它卷须状的轴突可以分支到更深的皮质区，影响我们的运动和感觉。

本月《Nature Neuroscience》杂志发表了一项来自哈佛医学院和Brigham和妇女医院的研究成果，他们编目了超过70000种可以激活脑细胞的新元素。研究方法包括，激光捕获RNA-seq，该技术涉及利用激光从人脑组织切片中剪切出多巴胺神经元，新的遗传证据显示，这些特异细胞在帕金森、精神分裂症等各种疾病中具有深远影响。

“我们发现，人类基因组中高达64%（绝大多数）不编码蛋白质，这些被称为暗物质的DNA在人类大脑多巴胺神经元中表达，”神经学家和基因组学家Clemens Scherzer说。“这些关键而特异的细胞在帕金森症中工作缓慢，在精神分裂症中可能过度活跃。”

为了研究这种细胞工作的分子基础，Scherzer团队开发了激光捕获RNA测序技术（laser-capture RNAseq），先从大脑中精确地分离出多巴胺能神经元，再对这些人脑细胞进行超深度RNA测序。

他们从86例尸检大脑样本中提取了40000多个多巴胺神经元，重点关注它们的蛋白质生产信使RNA，课题组成员试图对细胞中全部RNA内容物进行分类。

在这项研究中，他们发现了71022个发生转录的非编码元件（transcribed noncoding elements，TNEs），其中许多是活跃的增强子，充当大脑数十亿个神经元开启特殊功能的调节开关。新挖掘的许多TNEs都是以前从未在大脑中描述过的，Scherzer与英国的同事在临床前模型中测试了几个新TNEs，提供了它们在大脑发育过程中是活跃的证据。

Scherzer和本文第一作者华人学者、Ann Romne 研究中心课题组组长Xianjun Dong博士最初只是想找到多巴胺神经元与帕金森症之间的联系，结果却发现许多这些元件的基因变异与精神分裂症、成瘾等其他神经精神疾病有关的线索，意外丰富了这些疾病的内在机理方面的知识点。

“这项工作表明，多巴胺神经元的活跃的非编码RNA存在疾病关联风险，”Scherzer说。“基于这种联系，我们猜测，遗传变异可能对多巴胺脑细胞的基因开合具有影响。”

研究小组制作了一个公开的多巴胺神经元RNA百科全书，以便其他研究学者可以通过http://www.humanbraincode.org查找任何用于帕金森和精神疾病的生物标志物以及药物相关编码蛋白或非编码靶点。