Science：发现五种基因能让健康细胞癌变

来自加州大学洛杉矶分校的研究人员近日发现了前列腺癌和肺癌晚期小细胞癌的共同发展过程。这些共同的分子机制可能不仅会带来前列腺癌和肺癌的药物发展，还可促进几乎任何器官的小细胞癌的药物研究。

相关研究成果于10月5日以“Reprogramming normal human epithelial tissues to a common, lethal neuroendocrine cancer lineage”为题发表在《Science》杂志。加州大学洛杉矶分校及Edythe Broad再生医学和干细胞研究中心的创始主任Owen Witte教授领导了这项研究。

对治疗产生抗性的癌症通常会发展成小细胞癌，也称为小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinomas，SCNCs），预后极差。某些癌症可以通过改变细胞类型来逃避治疗，例如从侵袭性腺癌到小细胞癌。

小细胞神经内分泌前列腺癌的显微图像：癌细胞以绿色和红色表达诊断性前列腺癌标记物(蓝色表示细胞核)

先前的研究暗示，来自不同器官的小细胞癌可能是由共同的机制驱动的，但是加州大学洛杉矶分校的这项研究首次清晰描述了其进化过程。

Witte说:“长期以来，人们认为肺癌、前列腺癌、膀胱癌和其他组织的小细胞癌仅在名称上具有相似性，肿瘤学家将它们视为不同的实体进行治疗。然而，在过去几年里，研究人员越来越意识到癌症有相似之处，这也是我们的工作所证实的。”

具体来说，该研究的第一作者Jung Wook Park博士和加州大学洛杉矶分校的合作者通过将带有五个基因的人类前列腺细胞(统称为PARCB)移植到小鼠体内，探索了癌症类型之间的潜在相似之处。当这些细胞在小鼠体内生长时，它们显示出人类小细胞神经内分泌癌的独特特征。

抗体肿瘤模型中五种基因的变化状态，能让健康细胞癌变

该小组还发现，为了使小细胞神经内分泌癌在前列腺中发展，两种抑癌基因TP53和RB1在引入PARCB时必须同时失活。

进一步的测试证实了PARCB-SCNC细胞和来自人类的小细胞前列腺癌细胞之间惊人的相似性。特别是，RNA表达和某些基因的开启和关闭几乎相同。

“PARCB-SCNC癌症和人类小细胞前列腺癌样本之间的相似性非常惊人，”Witte说，“如果你盲目地将数据集交给统计学家，他们会认为它们是相同的细胞。”

该小组还查看了大型基因表达数据库，以比较他们的PARCB-SCNC细胞与其他器官癌症的基因表达模式。他们发现PARCB-SCNC细胞的基因表达模式与前列腺癌和肺癌非常相似。

接下来，他们测试了PARCB基因是否可以将人类肺部的健康细胞转化为小细胞肺癌，结果证明可以。

目前，该小组正在绘制控制小细胞癌转变的整个连锁反应过程的基因图谱。

总结来说，这项研究发现：当前列腺和肺细胞健康时，它们有非常不同的基因表达模式，但是当转化成小细胞癌时，它们的基因表达模式几乎相同。研究表明，不同类型的小细胞肿瘤进化相似，即使它们来自不同的器官。

“我们的研究揭示了小细胞癌内的‘主基因调节因子’（ master gene regulators），它们控制小细胞癌细胞中多种基因表达的关键蛋白质。研究这些调控者可能会开发对抗癌症的新方法。” Witte总结。