Cell：阻断VDAC1 可助力2型糖尿病药物开发

在近日的一项临床前实验中，瑞典隆德大学的研究人员表明，通过阻断蛋白质VDAC1，可以恢复患者正常功能，助力2型糖尿病药物的开发；不仅如此，该研究小组还发现了VDAC1与阿尔兹海默症的关系以及二甲双胍如何通过影响VDAC1发挥效用的。

DOI： https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.008

研究结果以“Preserving Insulin Secretion in Diabetes by Inhibiting VDAC1 Overexpression and Surface Translocation in β Cells”为题发表在《Cell Metabolism》杂志。

通讯作者之一Albert Salehi介绍，这是一项小型研究，基于6名2型糖尿病患者的细胞捐赠，以及有限数量的动物模型实验。尽管还需进一步的研究来证明阻断VDAC1如何影响肾脏、心脏、肌肉和脂肪组织，然而迄今为止的结果已显示出巨大希望，研究小组已获得糖尿病领域活性物质的专利。这无疑是令人兴奋的。

“我们的目标是能让2型糖尿病患者服用这种物质，让产生胰岛素的β细胞保持其功能，甚至是给糖尿病前期患者服用，以预防2型糖尿病的发生。”Albert Salehi说。

1、VDAC1附着细胞表面导致血糖控制受损

在发展为2型糖尿病之前，糖尿病前期患者的血糖水平可能会经历多年的升高。高血糖引发一系列负面反应，其中包括VDAC1产量的增加。VDAC1是细胞内的一种通道蛋白（channel protein），在ATP（生物体的能量来源）物质的帮助下，负责将细胞的发电站——线粒体的能量释放到细胞的其他部位，用于胰岛素分泌。

然而，在恒定的高葡萄糖水平下，VDAC1蛋白的水平会增加，从而导致VDAC1附着在细胞表面。这容易引发能量(ATP)从细胞中泄漏出来，最终细胞会因为能量缺乏而死亡，反过来又会导致血糖控制受损，最终引发器官并发症，如心血管疾病、肾病、失明和中风。

2、阻断VDAC1，胰岛素分泌正常

当研究人员阻断来自2型糖尿病器官捐献者的β细胞中的VDAC1时，能量供应恢复，胰岛素分泌正常。

这些实验随后在被认为患有遗传性糖尿病的小鼠身上重复进行。结果显示，疾病没有进一步发展，胰岛素生产维持了五周，此时治疗停止，葡萄糖水平上升。

3、二甲双胍的新发现

除了与以色列研究人员合作获得的特异性VDAC1抗体和VDAC1抑制剂外，隆德大学研究人员还使用了糖尿病药物二甲双胍，并取得了同样的效果。

“我们展示了二甲双胍如何作用于β细胞的全新机制。”Albert Salehi说，“二甲双胍不仅在胰腺外发挥作用，还能保护2型糖尿病患者的β细胞并改善胰岛素分泌。加拿大的一个研究小组最近证明了这一事实。这种影响可能是通过对VDAC1的影响来实现的。”

4、与阿尔茨海默病的关系

2型糖尿病、痴呆和阿尔茨海默病之间存在联系。作者指出，VDAC1与阿尔茨海默病之间也有联系，因为在疾病早期受影响的大脑部分的脑细胞中可以发现高水平的VDAC1。

“我们相信这种物质可以通过防止脑细胞死亡从而提高病人的认知能力。”作者认为。

5、VDAC1和VDAC2

需要指出的是，在大多数研究的组织和细胞中，VDAC1比VDAC2更广泛。两者都起到离子通道的作用，允许ATP穿透。

然而，在β细胞中，VDAC2更普遍，这表明它在β细胞中起着重要作用。但与健康捐赠者捐赠的胰岛相比，2型糖尿病患者捐赠的胰岛(带有β细胞)有更多的VDAC1和更少的VDAC2。

该团队还发现，这些蛋白质相互对立:当VDAC1增加时，VDAC2减少，反之亦然。使用共聚焦显微镜，他们能够将VDAC1（而非VDAC2）定位到2型糖尿病患者的β细胞表面（在健康细胞和接受二甲双胍治疗者的细胞中，蛋白质位于线粒体上的细胞内）。非糖尿病患者和2型糖尿病患者胰腺的免疫荧光染色证实了这一点。