光学纯β-烯基色胺合成子的设计、合成及其在构建优势吲哚骨架中的应用

取代的色胺、吡咯并二氢吲哚、吖庚因并吲哚和1,2,3,4-四氢咔唑等吲哚类生物碱骨架广泛存在于具有显著生物活性的天然产物和药物分子中（Figure 1）。因此，发展高效的方法实现该类骨架的构建，尤其是对映选择性的合成备受合成及药物化学家的关注。传统的合成思路是构建不同的手性合成子实现相应吲哚类生物碱分子的构筑。相比之下，如果可以设计合成一类新的手性合成子，进而多样性地构建一系列光学纯、骨架结构各异的吲哚生物碱则具有明显的优势。这类方法学的发展对实现吲哚类功能分子库快速、高效的建立具有重要意义。

Figure 1. 具有生物活性的优势吲哚骨架

众所周知，色胺是一类重要的有机合成子。以色胺为前体可合成3000多种吲哚生物碱。因此，发展高效、高选择性的合成方法制备手性色胺合成子，将为从单一合成子出发实现光学纯的吲哚类生物碱分子的多样性合成提供基础。然而，人们对新型手性色胺类合成子的设计、合成研究却相对较少。

最近，华东师范大学的张俊良教授研究团队通过对一价铑与烯基氮杂环丙烷氧化加成生成的铑-氮杂四元环中间体的证实，分别发展了立体专一性的烯基氮杂环丙烷与炔或烯的分子内杂[5+2]环加成反应，烯基氮杂环丙烷与炔、炔胺、联烯或联烯胺的分子间[3+2]环加成反应，烯基氮杂环丙烷与1,3-偶极子的分子间[3+3]环加成反应，烯基氮杂环丙烷与共轭双烯的分子间[3+4]环加成反应及其与炔的分子间杂[5+2]环加成反应（Scheme 1）。近日，该研究团队的冯见君博士（校晨晖学者）与林桃燕（博士研究生）等基于该小组前期的工作，通过“手性转移”策略，以铑催化的烯基氮杂环丙烷与吲哚的立体专一性开环反应合成了一类新型光学纯的手性β-烯基色胺合成子。该反应以商业易得的[Rh(NBD)2]+BF4-作为催化剂，对各种取代的烯基氮杂环丙烷、吲哚或吡咯底物表现出很好的底物兼容性，烯基氮杂环丙烷原料的手性可完全转移至产物中。此外，该反应还具有反应条件温和、速度快等优点（Scheme 2）。

Scheme 1. 张俊良教授关于烯基氮杂环丙烷环加成反应的前期工作

Scheme 2. 烯基氮杂环丙烷与吲哚或吡咯的立体专一性开环反应

相比于普通的色胺，作者设计合成的手性β-烯基色胺合成子由于烯基的引入极大地提高了这类合成子转化为手性优势吲哚骨架的可能性。这一类合成子通过简单的转化可以构建多达11种优势吲哚骨架（Scheme 3和4）。

Scheme 3. 3中烯基片段的衍生化

Scheme 4. 3中氨基片段的衍生化

为了体现该类合成子在构建光学纯的优势吲哚生物碱骨架中的重要性，作者还利用发展的方法学成功实现了两种药物分子的合成：5-HT6受体抑制剂MS-245的类似物(-)-20cx和具有偏头痛治疗效果的分子(-)-24cy的不对称合成（Scheme 5）。值得一提的是，目前对24cy的高级中间体(+)-23cy的不对称合成只有一例报道，即2011年加拿大蒙特利尔大学Hanessian教授等报道的从5-溴吲哚出发以有机分子催化吲哚的不对称傅克烷基化反应为关键步骤，经10步以33%的总收率和92%的ee值制备(+)-23cy（Org. Lett., 2011, 13, 840）。而利用张俊良教授发展的方法则可以6步34%的总收率和96%的ee 值更高效地合成目标产物。

Scheme 5. Asymmetric Formal Synthesis of a Potent Constrained Analogue of MS-245 and a nNOS and 5-HT1B/1D Receptor Inhibitor

综上所述，张俊良教授研究团队基于“手性转移”策略，利用铑催化烯基氮杂环丙烷与吲哚的立体专一性开环反应实现了新型手性β-烯基色胺合成子的高效合成。他们从该合成子出发可构建多达11种光学纯的优势吲哚骨架。该方法在两种药物分子的不对称合成中得到成功的应用，体现了上述方法学在不对称合成吲哚类生物碱中的应用价值和高效性。相关工作发表在国际知名期刊ACS Catalysis 上，由第一作者林桃燕与通讯作者冯见君博士和张俊良教授共同完成。该研究工作得到国家自然科学基金委、上海市青年科技英才“扬帆计划”的大力支持。

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