新进展！Nature：“先激活后绝杀”对抗艾滋 动物试验初见成效

9月底，《Nature》期刊发文揭示，联合两种广泛性中和抗体对抗艾滋病，能够一次性抑制艾滋病病毒数月之久。10月3日，这一顶尖期刊再次发表了艾滋病领域的又一进展：科学家们研发出新的组合策略，能够“先激活后绝杀”（Shock and kill）休眠的HIV。

抗逆转录病毒疗法（ART）的出现让艾滋病逐渐朝着慢性病的方向发展。但是，现有药物依然无法完全清除潜伏的HIV——它们会以不复制、休眠的状态寄生于CD4+T细胞中。一旦患者停止用药，这些潜伏病毒则有重新复制、入侵的风险。这意味着，要想真正治愈艾滋病必须跨过“潜伏病毒”这一难关。

为此，来自哈佛医学院的Dan H. Barouch教授带领团队给出一种新的尝试：他们研发出一种双管齐下的方法，已经在患有艾滋病的猴子身上得到证实。

https://doi.org/10.1038/s41586-018-0600-6

“先激活后绝杀”

“先激活后绝杀”（shock and kill）是针对潜伏病毒的主流策略，主要思路是：首先，利用药物激活潜伏在T细胞内的病毒使其暴露，随后通过增强免疫系统或者抗病毒 药物消灭携带病毒的宿主细胞。

在最新研究中，Dan H. Barouch团队选用了两种药物：

1）GS-9620（vesatolimod），一种口服药物，能够激活TLR7蛋白（Toll-like receptor 7），TLR7反过来会激活免疫系统，包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞以及NK细胞，后两种负责猎杀并摧毁受病毒感染的细胞。

2）PGT121抗体，该抗体的一端区域负责识别并结合受感染细胞表面的关键HIV蛋白，另一端区域负责激活免疫细胞，以摧毁受感染细胞。

 动物试验：结果积极

Borducchi团队用HIV和猿类免疫缺陷病毒的混合型病毒感染了44只猴子。7天后，他们开始使用类似于人类的抗逆转录病毒 药物的有效组合来治疗这些感染动物。正如预期，艾滋病病毒迅速从所有猴子的血液中消失。

 96周后，研究人员将猴子随机分成4组（每组11只）——其中，第一组不接受干预，第二组注射GS-9620，第三组注射PGT121，第四组同时注射GS-9620和PGT121。

猴子们接受这些治疗直到第114周，随后继续接受抗逆转录病毒治疗直到第130周，最后停止用药，等待病毒是否反弹。

结果显示，在停止抗逆转录病毒治疗后的21天内，研究人员在第一组猴子（没有接受药物/抗体干预）血液中均检测到了HIV。第二组（只接受GS-9620）中有10只猴子以及第三组中（只接受PGT121）有9只猴子同样检测到病毒。惊喜的是，第四组猴子，即同时接受GS-9620和PGT121的动物们，只有6只在ART停用后的第28周出现了病毒反弹的迹象。其他5只即便使用敏感的化验方法仍然没有检测到HIV。

为什么这种方法如此有效？研究团队发现，接受GS-9620的猴子体内的CD4+ T细胞和NK细胞都被激活了。但是仅仅激活这些细胞显然并不能够摧毁受感染的细胞，因为仅使用GS-9620治疗并不能阻止病毒反弹。更重要的是，GS-9620还能激活潜伏的病毒，使其从藏身之处“显露”出来，以便免疫系统能够锁定目标。而PGT121抗体则负责与激活的感染CD4+ T细胞上的病毒蛋白结合，以便激活的NK细胞能够攻击被感染的T细胞。

联合使用GS-9620药物和PGT121抗体“先激活后绝杀”（Shock and kill）病毒库的策略图

研究人员强调，动物试验有很理想的部分，例如在感染后几天内就开始抗病毒治疗（这对于艾滋病患者而言很难实现），在停止抗逆转录病毒治疗后这些猴子只被跟踪了大约6个月（艾滋病患者病毒反弹的时间可能会延迟2年）。

研究团队期待，GS-9620和PGT121（或者其他相关抗体）是否能够在患者身上也产生类似的结果。他们正在计划相关临床试验。同时，目前抗逆转录病毒 药物仍然是长期治疗艾滋病的最佳和唯一选择。