PLoS等两篇文章报道脂肪研究最新进展

来自约翰霍普金斯大学的研究人员通过小鼠细胞研究，发现细胞的低水平的铜能通过改变细胞处理其主要代谢燃料（如脂肪和糖）的方式使脂肪细胞变得“更胖”。

这一发现进一步证实铜稳态有朝一日可能会成为包括肥胖在内的许多代谢紊乱疾病的治疗靶点。 但研究人员也警告说，尽管已经发现了人体内铜和肥胖之间的联系，但还需要做更多的工作来更好地理解这种联系。

这一研究成果公布在PLoS Biology杂志上。

在西方世界，除了怀孕的情形，膳食铜缺乏的情况并不常见，其主要的健康风险与铜失衡的遗传性疾病有关。包含蔬菜，坚果甚至巧克力的饮食通常含有足够的铜来维持人体内健康的铜水平。

人体在生物上必需的矿物质有助于许多体内过程，如色素及新血管的形成以及神经认知等。约翰霍普金斯大学医学院生理学教授，高级研究员Svetlana Lutsenko博士指出，铜失衡与数种神经系统疾病有关，而体内铜的变化也与抑郁症以及睡眠模式的变化有关。

“我们不断地看到，当体内组织中存在铜失衡时，人体健康就会受到重大影响”，Lutsenko说。

文章的第一作者Haojun Yang为了了解脂肪细胞如何利用铜，在实验室中培养了小鼠脂肪细胞前体，这些前体可以通过化学信号发育成成熟的脂肪细胞（用于储存燃料的脂肪细胞）。研究人员监测了细胞的铜吸收，以及在这一发育过程中产生的蛋白质。

他们发现，在上述细胞成熟过程中，脂肪细胞摄入的铜量是其前体的两倍。 他们还发现几种含铜蛋白质的含量变得更高，尤其是一种名为氨基脲敏感胺氧化酶（semicarbazide-sensitive amine oxidase，SSAO）的酶，它被上调到前体细胞水平的70倍。

Lutsenko说，过去的研究表明，SSAO是铜依赖性的，并且在脂肪组织中是普遍表达的，但不清楚细胞铜水平如何影响SSAO以及SSAO活性如何与脂肪细胞代谢相关。 “我们很高兴能看到这些因素之间的相互关联”Yang说。

为了研究细胞的铜消耗是否影响SSAO的功能，Yang在脂肪细胞成熟过程中限制了可利用的铜的量。 她发现铜缺乏并没有阻止细胞发育成成熟的脂肪细胞，但是，出乎意料的是，缺铜的细胞竟然长到了健康细胞的两倍以上，并含有比在铜充分条件下的正常细胞更多的脂肪分子（称为脂质）。

“这项研究表明，铜对脂肪细胞的健康发育和代谢非常重要”，Lutsenko说。

为了确定铜依赖性SSAO活性的丧失是否是铜缺乏细胞的大小和脂肪积累变化的原因，Yang完全利用基因编辑技术来产生缺乏该酶的细胞并监测其发育。 当被化学诱导成为成熟的脂肪细胞时，这些实验室培养的小鼠细胞看起来与早期实验中缺乏铜的细胞非常相似，它们能生长到正常细胞大小的两倍并含有更多的脂质。

该结果证实了细胞铜水平对于SSAO功能是必需的，并且该酶的失活会导致脂肪细胞异常生长。 而目前尚不清楚这些细胞是如何积累如此多的脂质的。

“在正常细胞中，两种细胞燃料脂质和糖的摄入量是平衡的，杨说。 “而似乎铜缺乏能将这种平衡转向脂肪堆积。”

研究人员知道SSAO具有胰岛素样作用，能导致细胞消耗更多的糖。 他们假设阻碍该酶的功能可能会迫使细胞转换燃料来源。为了验证这一假设，研究人员比较了三种细胞系的蛋白质谱，并观察了这些细胞成熟时蛋白质表达和糖或脂质摄入量的差异。

所观察到的缺乏SSAO的细胞种最显着变化是，吸收和加工糖的蛋白质变少了，而促进脂质的摄取和加工的蛋白质的含量增高。

“这表明SSAO对许多代谢功能至关重要，包括糖吸收与脂肪吸收之间的转换” Yang说。研究人员正计划在患有脂肪肝和糖尿病的病人的血液中监测SSAO，因为SSAO在这些个体的血液中的水平升高。 “我们怀疑SSAO可能也有助于调节其他组织的燃料选择”，Yang说。

另外一篇发表在Translational Psychiatry杂志上文章指出，高脂饮食的坏影响可以传三代。

来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究者发现，在孕期前、孕中和孕期后进行过高脂饮食的小鼠，其第二代后代——即孙辈——会表现出对药物敏感度提高、对药物有偏好等类成瘾性行为，同时还会出现肥胖相关的特征，如新陈代谢的变化。第三代后代（即曾孙辈）中，作者观察到一些性别差异，只有雌性有类成瘾性行为，只有雄性有肥胖特征。

虽然最初的雌鼠自身并未肥胖，后几代小鼠也并未进行过高脂肪饮食，但上述情况就是会出现。研究的通讯作者Daria Peleg-Raibstein说：“目前为止大部分研究都只观察到第二代后代，或者只在第一代后代中观察肥胖和糖尿病的长期效应。本研究是第一个观察母亲过度进食对成瘾和肥胖的效应直至第三代后代的研究。”

作者们研究了这些影响，尤其是通过雄性后代传递的影响，直到第三代后代。他们的做法是，给雌性小鼠分别在交配前、孕期和哺乳期喂食高脂或正常饮食9周。她们的雄性后代随后再与经过标准喂食的雌性小鼠交配，生下第二代后代。第二代后代的雄性后代再次与标准饮食的雌性小鼠交配，产下第三代后代。

作者对第二代和第三代后代的体重、胰岛素敏感度、代谢率以及相关血液指标（如胰岛素和胆固醇水平）进行了测量。在行为实验中，他们研究了小鼠是否会更倾向于选择高脂饮食而非标准实验室饮食，或者更喜欢酒精溶液而非水，以及小鼠们在使用了安非他命（苯丙胺）之后的活动水平。他们这样做是为了更好的了解母系先辈的高脂肪饮食是否会影响后代的肥胖、过度进食和药物敏感度。

Peleg-Raibstein博士说：“为了对抗现在的肥胖流行病，了解其背后的机理、找到早期预防的方法非常重要。这个研究有助于改善孕期和哺乳期夫妇的健康咨询、教育，让他们的孩子、孙辈和曾孙辈更有可能以健康的方式生活。它提供了一种可能的方法帮人们找到肥胖和成瘾的高危因素，为高危人群提供早期干预的建议。”

Peleg-Raibstein博士补充说：“想将小鼠身上得到的结论用到人的身上，中间还有很大的距离，但是想在人类身上研究母亲过度饮食带来的影响几乎是不可能的，因为干扰因素太多，比如社会经济背景、父母的食物偏好或他们现在的健康状况。小鼠模型让我们可以在没有这些因素干扰的情况下，研究高脂饮食对后代的影响。”

还需要进一步的研究来确定女性高脂饮食的影响可能可以传递给后代的分子机理。