精神药物氯胺酮被滥用抗抑郁 抑郁症已无新药可用？

过去几十年，随着人类生活节奏变化，新型药物研发，抑郁症患者和使用抗抑郁药物的人数正在逐年增加。据美国国家卫生统计中心（NCHS）2017年发布的一份报告显示，在美国12岁或以上的人中近13%服用抗抑郁药。从1999年到2014年，这一比率增加了近65%。严重的抑郁症正在影响全球近3亿人，同时抑郁症药物的市场预计约为830亿美元。

精神药物被滥用

不容忽视的是，相当多没有任何抑郁症用药指征的人也能获得有类似“快乐丸（happiness pill）”作用的新型抗抑郁药物处方。抗抑郁药物被滥用在很多国家已经成为事实。日前，外国媒体STAT就报道了一种名为氯胺酮的药物一直在通过商业用途被滥用于抑郁症领域。

据悉，氯胺酮是一种动物镇静剂，可用做静脉全麻药，但也被作为毒品私下买卖。STAT最近报道了美国一些所谓的诊所提供五种氯胺酮的“专利混合物”，且明码标价每次输液495美元。使用这种药物的人没有保险，但诊所提供月度会员计划，并为军事工作人员和急救人员提供折扣。

这些诊所目前已被美国相关部门监管。但STAT提到，“近年来，美国各地开设了数十家类似的独立诊所，为急需有效治疗以及希望使用氯胺酮的患者提供药物。”

但调查发现，对于患者的筛查、输注的剂量和频率，以及患者心理健康诊断，各诊所之间的标准都不一致。不同的诊所每次输液价格从350美元到1000美元不等。最令人担忧的是，并非所有诊所都彻底筛查患者。许多诊所甚至没有精神卫生专业人员，并且夸大氯胺酮治疗抑郁症的效果。

哥伦比亚大学医学中心的精神病学家Jeffrey Lieberman表示，患者“正在接受他们可能不需要或不起作用的治疗，他们得到的治疗可能比他们真正需要的多。”虽然表示担忧，但如果其他疗法不起作用，Lieberman并不完全反对将氯胺酮作为抑郁症的治疗方法。“氯胺酮不是毒药，不需要禁止，但是必须要严格控制。”

抗抑郁药物最新研究进展

抑郁症治疗领域始终遵守着严格的医疗保健服务。目前，抑郁症最常使用的一类治疗药物是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），包括Zoloft（舍曲林）、Prozac（氟西汀）、Celexa（西酞普兰）、Paxili（帕罗西汀）等。另一类抗抑郁药是5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），其包括Pristiq（去甲文拉法辛）、Cymbalta（度洛西汀）等。其他类别还包括去甲肾上腺素靶向药物，如Wellbutrin（安非他酮）和三环类药物。较老的抗抑郁药物有Elavil（阿米替林）和Norpramin（地昔帕明）；以及单胺氧化酶抑制剂（MAOI），如Nardil（苯乙肼）和Marplan（异卡波肼）。

ALKS 5461

但这些药物并不能完全满足治疗需求，生物制药企业一直在致力于开发新的抑郁症药物。 2018年6月，总部位于都柏林的Alkermes在美国临床精神药理学会（ASCP）年会上提交了ALKS 5461治疗重度抑郁症的最新临床数据。ALKS 5461是buprenorphine（丁丙诺啡，一种部分μ-阿片受体激动剂和κ-阿片受体拮抗剂）与samidorphan（一种μ-阿片受体拮抗剂）的固定剂量组合，每日一次口服用药，可作为阿片系统调节剂，具有新型的作用机制，用于对标准抗抑郁药无反应的重度抑郁症患者的辅助治疗。其新药申请（NDA）已被美国食品和药物管理局（FDA）接收。据预测，ALKS-5461如果上市，将有望在2024年达到约4.6亿美金的销售额，年复合增长率达到65%。

ALKS 5461分子结构[buprenorphine (top) + samidorphan (bottom)]

ALKS 5461治疗重度抑郁症的临床研究

lumateperone

而总部位于纽约的Intra-Cellular Therapies公司也正在开发用于精神分裂症相关症状的药物lumateperone，包括抑郁症适应症。该公司同样在今年6月份的ASCP年会上公布了该药物的积极临床数据。lumateperone是一种首创的多巴胺受体磷酸蛋白调节剂（DPPM），在D2受体上充当突触前部分激动剂和突触后拮抗剂。这种机制，连同与5-HT2A受体、5-羟色胺转运体及D1受体的潜在相互作用以及间接的谷氨酸调节作用，可能使lumateperone在一系列精神症状方面显示疗效，并有助于改善患者心理社会功能。

Lumateperone分子结构

Lumateperone在研适应症（来自Intra-Cellular Therapies官网）

brexanolone

美国SAGE Therapeutics公司正在开发用于产后抑郁症的治疗药物brexanolone。今年8月，美国FDA接受了该公司Zulresso（brexanolone注射剂）用于产后抑郁症的新药申请（NDA），审批结果公布日期是2018年12月19日。如果获得批准，该公司预计将在2019年上半年推出该药。据估计，中度和重度产后抑郁症（PPD）影响了美国约10%-20%的孕产妇，而其中有多达一半的人未能得到诊断，目前还没有获批的用于PPD的治疗方案。

Brexanolone分子结构式

同时，该公司的另一款药物SAGE-217用于抑郁症治疗也获得了美国FDA的突破性疗法认定。该药物是一款选择性针对突触和突触外GABAA受体的下一代正向别构调节剂，有望通过对这个系统进行调节，给重度抑郁症患者带来福音。

SAGE Therapeutics抑郁症治疗药物在研官网（来自SAGE Therapeutics官网）

AGN-2241751

今年5月，艾尔建（Allergan）行使其选择权，从Aptinyx公司获得用于治疗神经系统疾病的药物AGN-2241751。该药物是一种口服N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体调节剂。艾尔建计划将其作为III期抑郁症治疗研究的一种补充药物，与另一种药物rapastinel联合使用。rapastinel目前正处于重度抑郁症的III期试验中。