细菌治癌症或将为免疫治疗带来突破

根据2018年9月30日在第四届国际癌症免疫治疗会议（International Cancer Immunotherapy Conference）上提供的数据，“活细菌”和“癌症治疗”可能听起来不像是一种有前景的匹配，但是某些细菌当被注射到肿瘤中时似乎能够在阻止肿瘤生长。这种注射似乎激活了靶向肿瘤的免疫反应。

细菌治癌症

这种方法的安全性仍然存在问题。但是考虑到很多患者对目前的癌症治疗产生抵抗性或没有作出反应。

人们对细菌注射产生了足够的兴趣：它是一项新的将细菌与一种已确定的免疫疗法相结合的临床试验的一部分。

这项临床研究回应了100多年前的一项实验。

在19世纪90年代，肿瘤学家William Coley就已开始将已被杀死的细菌混合物注射到患有无法用手术治疗的肿瘤的癌症患者体内。

Coley报道了这种被称作柯里毒素（Coley’s toxin）的疗法取得成功，而且直到在20世纪60年代，柯里毒素在美国甚至作为癌症疗法出售。

但是其他医生质疑Coley的结果，而且这种疗法已被成为癌症标准治疗的化疗和放疗所取代。

诺维氏芽孢梭菌

四年前，一大群癌症科学家提出细菌注射可能是一种治疗癌症的有效方法。

他们在Science Translational Medicine期刊上发表了一篇论文。

描述了在16只患有实体瘤的狗中，当注射了活的诺维氏芽孢梭菌（Clostridium novyi）时，有6只狗体内的肿瘤团块缩小甚至消失。

在这项研究中，他们首先从这种活细菌中移除了一个产生毒素的基因。

受到这些狗中的治疗结果的鼓舞，他们还治疗了一名53岁的患有平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma）的女性患者。

其中平滑肌肉瘤是一种从平滑肌开始产生的癌症。

她的肿瘤也缩小了，尽管她后来寻求治疗这种癌症的其他方法。那名女性患者如今是很多患者中的第一人。

在美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心医学肿瘤学家Filip Janku（他参与4年前的那项研究）领导的另一项临床研究中。

另外23名患有晚期肉瘤或其他实体肿瘤（从乳腺癌到黑色素瘤）的患者在他们的肿瘤中一次注射了1万~3百万个芽孢梭菌（Clostridium）孢子（这种细菌的一种休眠的形式）。

Janku团队对这种细菌的抗肿瘤作用感到惊讶和兴奋。

19名患者（包括那名女性患者）观察到他们的癌症病情稳定下来，这意味着他们的肿瘤在治疗后没有继续生长。

Janku说，正如在成像中观察到的那样，即使注射是局部的，细菌也似乎有时会稳定并减少身体其他部位中的肿瘤生长。

Janku和他的同事推测，对这些芽孢梭菌孢子产生的炎症反应可能产生至为关键的抗癌免疫作用。

在这些病情稳定下来的19名患者的11人中，Janku团队观察到证据---在注射部位出现发烧、疼痛和肿胀---表明这些孢子萌发了。

通过这个过程，这些休眠的细菌恢复活跃的繁殖。

这种策略是如此新颖以至于Janku团队并不确定剂量是否重要，特别是因为他们希望这些孢子在肿瘤内部变得活跃。

事实证明注射了多少孢子是一个关键的安全考虑因素：接受六种剂量中最高剂量注射的两名患者患上坏疽和败血症，这是一种危及生命的感染反应。

在接受较高剂量注射的一组患者中，也有1名患者患有败血症。

Janku说，“我们还没有深入研究这种机制”。这些非孢子细菌释放出多种能够分解肿瘤细胞的酶。

而且就像任何入侵者一样，它们让免疫系统进入可能也靶向肿瘤团块的炎症状态。不过，其中的细节仍然是未知的。

加拿大卢内菲尔德-塔嫩鲍姆研究所（Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute）免疫学家Dzana Dervovic说，尽管如此，基于如此多患者体内的肿瘤团队保持稳定。

“你就知道它发挥疗效了”。Dervovi对与癌症反应相关的发烧特别感兴趣。

这项临床试验主要是为了确定这种细菌注射的直接安全性---尽管它提供了抗肿瘤作用的线索。

但它并不是为了评估生存率，甚至也不是评估患者的长期表现。

这些在2013年~2017年期间接受治疗的患者仅接受一次注射（除了一名患者要求在二个月后再注射一次，不过这是没有效果的），然后继续接受其他治疗。

为了解更多信息，在两家公司的支持下，Janku在今年早些时候开展了另一项小型临床试验来测试芽孢梭菌与一种协助免疫系统抵抗肿瘤的“免疫检查点抑制剂（checkpoint inhibitor）”药物的联合使用。

这类药物是一种日益流行的免疫治疗策略，在今年10月初获得了诺贝尔生理或医学奖。

参考资料：

1.Edward F McCarthy. The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas. The Iowa Orthopaedic Journal, 2006, 26:154–158, PMID:16789469.

2.Nicholas J. Roberts et al. Intratumoral injection of Clostridium novyi-NT spores induces antitumor responses. Science Translational Medicine, 13 Aug 2014, doi:10.1126/scitranslmed.3008982.

3.Pembrolizumab With Intratumoral Injection of Clostridium Novyi-NT

4.Gretchen Vogel, Jennifer Couzin-Frankel, Dennis Normile. Cancer immunotherapy pioneers win medicine Nobel. Science, Oct. 1, 2018, doi:10.1126/science.aav5901.