减肥术后低血糖无药可治？这款首创GLP-1拮抗剂临床成功

Eiger是一家临床阶段的生物制药公司，致力于加速开发和商业化治疗罕见病及超级罕见病的靶向疗法。近日，该公司公布了实验性药物avexitide（前称：exendin 9-39）治疗减肥术后低血糖症（post-bariatric hypoglycemia，PBH）的II期临床研究PREVENT的积极数据。Avexitide是开发用于PBH的一种首创（first in class）GLP-1拮抗剂，作为一种方便、新颖的液体制剂，可通过皮下注射给药。PBH是目前具有高度未满足医疗需求的罕见性疾病，尚无获批治疗该病的药物。

PREVENT是一项多中心、随机、单盲、安慰剂对照、交叉研究，在接受减肥术后经历PBH的患者中开展，评估了皮下注射（SC）avexitide 28天给药方案的疗效和安全性。该研究在美国5个学术中心入组了18例难治性、重度PBH患者，作为门诊患者给药治疗。研究中，所有患者以单盲方式进入3个疗程治疗（每个疗程14天），具体为：接受安慰剂SC治疗14天，之后接受avexitide SC 30mg（每天2次，BID）治疗14天、SC 60mg（每天1次，QD）治疗14天，即总共接受28天avexitide主动治疗。每个疗程结束后，患者进行临床混合餐耐量试验（MMTT），并同时进行抽血和症状评估。在门诊环境中，在每例患者的日常工作中还需监测新陈代谢和临床改善，并通过电子日记和连续血糖监测（CGM）进行评估。主要疗效终点是MMTT期间餐后血糖下限的改善和低血糖抢救的需求，次要终点是MMTT期间餐后血糖峰值的改善。

数据显示，avexitide 30mg BID（57.1 vs 47.1mg/dL，p=0.001）和60mg QD（59.2 vs 47.1mg/dL，p=0.0002）治疗使MMTT期间餐后血糖下限实现了统计学意义的显著改善；与安慰剂给药期相比，两种主动治疗方案给药期间有更少比例的患者需要低血糖抢救。

次要终点方面，avexitide 30mg BID（349.5 vs 454.5 mIU/mL，p＜0.03）和60mg QD（352.7 vs 454.5 mIU/mL，p=0.04）使MMTT期间餐后血糖峰值也实现了统计学意义的显著改善。此外，与安慰剂相比，给药方案期间患者经历更少的低血糖发作（自我血糖监测[SBGM]浓度＜70mg/dL确认的低血糖症状）和严重低血糖发作（SBGM浓度＜55mg/dL确认的神经糖代谢症状），这些结果均经CGM数据证实。

研究中，该药物的耐受性良好，没有发生治疗相关的严重不良事件，也没有患者退出。不良事件通常是轻度至中度，最常见的不良事件是注射部位擦伤、恶心和头痛，所有这些事件都在avexitide给药期间的发生率低于安慰剂给药期间。

Avexitide是一种含有31个氨基酸的肽段，选择性靶向和阻断GLP-1受体，使胰腺胰岛素分泌正常，从而减少餐后低血糖症，是一种新型的PBH治疗方法。在欧盟，该药已被EMA授予治疗非胰岛素瘤性胰岛源性低血糖综合征（NIPHS）和孤儿药资格；在美国，avexitide被FDA授予治疗高胰岛素性低血糖血症的孤儿药资格。这2种广泛的疾病定义中都包括PBH。

胰岛素是机体所分泌用于控制高血糖的主要生理激素，胰岛素分泌的异常增加可导致严重的低血糖症，该病可导致严重的并发症，包括癫痫发作、脑损伤和昏迷。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种胃肠（道）激素，在餐后从肠道L细胞释放出来。GLP-1结合至胰腺β细胞上的GLP-1受体并增加胰岛素的释放。在PBH患者中，GLP-1介导的胰岛素分泌被功能失调地放大。

美国每年大约开展15-20万例减肥外科手术，欧洲每年开展10万例。据估计，在美国和欧盟分别有3万和2.5万例PBH患者。随着治疗肥胖及相关并发症的减肥外科手术数量的增加，经历PBH的患者数量也在增加，其症状通常在手术后一年或多年出现。PBH在减肥术后患者中的病情严重程度变化很大，轻度至中度低血糖主要通过膳食碳水化合物限制来加以控制，而重度低血糖会导致对饮食改变无反应的神经糖代谢结局（精神状态改变、意识丧失、癫痫发作、昏迷）。严重的PBH可能对患者生活质量产生显著的负面影响，目前尚无批准治疗PBH的药理学疗法。

研究的首席研究员、斯坦福大学医学院内分泌学临床助理教授Marilyn Tan表示，“PBH患者体内GLP-1水平升高，avexitide每日一次和每日两次给药方案均能靶向阻断GLP-1，显著降低餐后胰岛素峰值并增加餐后血糖下限值。PBH是肥胖症外科手术中日益严重&致衰性的并发症，迫切需要有效的治疗方案。”

Eiger公司新陈代谢疾病首席医疗官Lisa Porter表示，“我们对PREVENT研究结果感到高兴，这是avexitide针对PBH患者的首次门诊研究，该药在为期28天的主动治疗期间表现出了临床意义的持续改善，降低餐后高胰岛素低血糖症的相关体征和症状。我们期待与FDA和EMA会面，讨论该药下一步临床开发。”

截至目前，Eiger公司已从4项概念验证研究中获得了积极结果，共计54例患者接受了avexitide治疗，结果显示，该药阻断GLP-1可以有效预防减肥术后患者发生低血糖事件。除了avexitide之外，Eiger公司还有多款罕见病药物处于临床开发阶段，详见下图：

Eiger公司在研管线（来自EigerBiopharmaceuticals官网）