合成生物学编码“基因回路” MIT技术革新肿瘤免疫疗法

基因疗法经过多年发展，近年已成为生物技术研究中最热门的领域之一。有些基因疗法通过提供健康基因替代突变基因来起作用，如Spark Therapeutics的眼药Luxturna；有些基因疗法则是通过沉默引起疾病的基因起作用，如Alnylam Pharmaceuticals的RNA干扰疗法Onpattro。但是用这些疗法来控制基因表达时，在治疗强度和时机方面都比较具有挑战性，特别当作用机制的核心是RNA时。

近日，麻省理工学院（MIT）的研究者发明了一种通过基因“回路”来控制RNA的方法，他们认为这发明有潜力确保患者获得所需剂量的治疗性蛋白质，并已经将这种方法应用于改进肿瘤免疫疗法。论文发表在《自然》子刊《Nature Chemical Biology》上。

信使RNA（mRNA）在基因治疗中具有许多优势。它将遗传信息从DNA传递到核糖体，以指导蛋白质表达。它的寿命有限，而且与DNA不同的是，mRNA不会永久地整合到细胞基因组中，因此吸引着研究者和投资者的关注和热情。

在这项研究中，MIT的研究者应用合成生物学技术来编码合成的“DNA回路”。该回路转录后由单链RNA组成，携带治疗性蛋白质以及RNA结合蛋白的遗传信息。

“由于复制的动态性，人们可以调整回路，以允许不同的蛋白质在不同的时间表达，所有这些都表达自同一条RNA链，”该研究的主要作者Jacob Becraft博士说。

这些RNA结合蛋白充当着基因转录的“开关”，可以通过小分子药物来打开或关闭。研究显示，利用抗生素强力霉素（doxycycline），可以抑制、促进或延长RNA基因的表达，因为它可以稳定或破坏RNA与结合蛋白之间的相互作用。这些控制机制有助于构建“开”，“关”和双输出开关，具有治疗应用的潜力，例如诱导型的肿瘤免疫疗法。

MIT的合成生物学家已经深谙“基因回路”这一概念。由MIT的科学家Timothy Lu博士协同创立的Senti Bio公司正在致力为细胞疗法添加基因回路，以便让它们能够感知肿瘤微环境并定位肿瘤，从而引发局部免疫反应。Lu博士和同事之前已经将电路概念 “与门”（AND gate）改编为基因回路。在肿瘤治疗应用方面，该技术可以在仅仅同时存在两种肿瘤生物标志物时才激活疗法，让靶向的目标更精确，副作用更低。

Timothy Lu教授（图片来源：MIT官网）

Becraft博士及同事认为，他们的发明可以使基因治疗更安全，更精确。他们已经成立了一家名为Strand Therapeutics的公司，以图用这种方法改进肿瘤免疫治疗。他们计划开发的RNA回路能够刺激免疫细胞，让其特异性攻击已扩散到身体难以达到部位的肿瘤。

“我们的目标是引发一种免疫反应，能够在整个身体内寻找和治疗其余的转移灶，”Becraft博士说：“如果你能够治疗癌症的一个部位，那么你的免疫系统会解决其余部分，因为身体现在已经建立了针对该肿瘤的免疫反应。”

参考资料

1. Improving cancer immunotherapy by controlling RNA expression, retrieved 2018/10/18. https://www.fiercebiotech.com/research/controlling-rna-expression-to-make-cancer-immunotherapy-more-precise

2. Tyler E. Wagner, et al., Nature Chemical Biology, 2018, https://doi.org/10.1038/s41589-018-0146-9