Science：重大进展！人类原发性癌症染色质可接近性图谱揭示DNA-蛋白结合与癌症发生存在着关联

癌症是世界范围内死亡的主要原因之一。尽管2％的编码蛋白的人类基因组已被广泛研究，但是关于癌症中的非编码基因组（占人类基因组的98%）和基因调控，仍然有很多是未知的。通过转录因子（transcription factor, TF）作用于分散在非编码基因组中的发挥着长程影响的DNA调节元件，基因在适当的细胞类型和细胞状态中打开和关闭。

癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）是一个全球联盟，旨在加速对癌症分子基础的理解。TCGA系统性地收集了来自原发性人类癌症组织的DNA突变、甲基化、RNA表达和其他的综合数据集。TCGA已成为鉴定基因组畸变、发生变化的转录网络和癌症亚型的宝贵资源。尽管如此，这些肿瘤基因调控景观（gene regulatory landscape）在很大程度上是通过间接手段推断出来的。

活性DNA调节元件的一种特征是染色质可接近性（chromatin accessibility, 也译作染色质可访问性）。真核基因组在染色质中被压缩，其中染色质是由DNA和蛋白形成的复合物，仅活性DNA调节元件才能通过细胞中的转录因子等分子机器访问到。一种称为ATAC-seq（Assay for Transposase Accessible Chromatin with high-throughput sequencing, 即通过高通量测序对转座酶可接近性染色质进行测定）的技术能够通过使用在可接近的染色质位点上插入适配序列（adapter）的转座酶来定量确定DNA可接近性。ATAC-seq能够在全基因组范围内分析协调基因表达程序并赋予细胞身份的转录因子结合事件。

图片来自Science, doi:10.1126/science.aav1898。

在一项新的研究中，来自美国、巴西和加拿大的研究人员产生了来自TCGA的410种肿瘤样品的高质量ATAC-seq数据，鉴定出13种癌症类型的不同基因调控景观。相关研究结果发表在2018年10月26日的Science期刊上，论文标题为“The chromatin accessibility landscape of primary human cancers”。

这些染色质可接近性图谱识别癌症特异性的和组织特异性的DNA调节元件，从而使得对肿瘤亚型进行分类具有新认识到的预后重要性。基于推断的TF-DNA相互作用模式和基因表达模式的差异，这些研究人员鉴定了癌症中不同的转录因子活性。基因表达和染色质可接近性的全基因组相关性预测了远端调节元件和基因启动子之间可能存在的数万个相互作用，包括癌症免疫疗法中的关键癌基因和靶标，比如MYC、SRC、BCL2和PDL1。再者，这些调节性的相互作用可告知已知的与癌症易感性相关的遗传风险位点，从而找出许多癌症相关遗传变异体的生化机制和靶基因。最后，将全基因组测序与突变谱分析结合在一起就可鉴定出与基因表达改变相关的癌症相关非编码突变。位于FGD4基因（编码一种调节肌动蛋白细胞骨架的蛋白）上游12kb处的单碱基突变产生NKX转录因子的一个推定的新结合位点，并且与染色质可接近性的增加和FGD4基因表达的同时增加存在关联。

综上所述，原发性人类癌症的可访问的基因组提供了关于不同癌症类型的易感性、致癌机制、预后和潜在治疗策略的大量信息。预测DNA调节元件和基因启动子之间的相互作用为未来的综合性基因调控网络分析奠定了基础。发现数百种表现出等位基因特异性调节作用的非编码体细胞突变提示着癌细胞可通过一种普遍存在的机制操纵基因表达并增加细胞适应性。 这些数据可能作为癌症研究界的基础资源。

相关论文：
The chromatin accessibility landscape of primary human cancers

The chromatin of cancer