Cell：挑战常规！揭示肥胖导致肝癌的一种新机制

根据2017年美国疾病控制预防中心（CDC）的报道，在过去的十年中，40％的癌症与肥胖有关，超过吸烟成为癌症的主要原因。在女性中，肥胖是子宫内膜癌和乳腺癌的主要驱动因素，而在男性中，肥胖引起的主要癌症之一是肝细胞癌（HCC）或者说肝癌。

肝癌是全球第五大常见癌症，也是癌症死亡的第三大常见原因。在过去的20年中，美国的肝癌发病率翻了一番，澳大利亚的肝癌发病率翻了三番。这种肝癌增加的30%～40％是由肥胖流行病导致的。

大多数患上肝癌的肥胖者首先产生非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NALFD），随后是更严重的非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）。这可能导致肝硬化和肝功能衰竭，在某些情况下会导致肝癌。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.09.053。

然而，在一项新的研究中，来自澳大利亚莫纳什大学等研究机构的研究人员以小鼠模型和人体活组织为研究对象，证实肥胖人群患上肝癌的一种新的途径并不依赖于NASH或肝硬化的产生。鉴于欧洲和美国的当前指南将测试肥胖者是否患有肝癌局限在肝硬化患者身上，这意味着可能还有一群有患上肝癌风险的人未接受过这种癌症的筛查。相关研究结果于2018年10月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC”。论文通信作者为莫纳什大学莫纳什生物医学发现研究所的Tony Tiganis教授。

根据Tiganis教授的说法，鉴于现有的关于肝癌产生途径的观点被推翻，还需要开展更多的研究来更好地理解肥胖与肝癌之间的关联。Tiganis教授说，“如果产生NASH或肝硬化不是肥胖人群患上肝癌的唯一途径，那么我们迫切需要开发新的生物标志物来协助鉴定可能有患上HCC风险的NAFLD患者。”

这项新的研究揭示在产生NASH-肝硬化的肥胖小鼠中，肥胖-NASH-肝硬化途径是由一种名为STAT-1的蛋白触发的。然而，在那些没有产生NASH的情况下患上肝癌的小鼠中，它们的肝癌是由一种不同的称为STAT-3的蛋白触发的。

当前有一些靶向STAT-1和STAT-3途径的药物被批准用于治疗其他疾病，但是Tiganis教授提醒道，若就此认为这些药物有助于预防肥胖者产生肝癌，则还为时过早。

肝癌的标准化疗反应是比较差的，而且大多数情况下对总体存活率没有影响。Tiganis教授认为，开发靶向治疗药物的需求是迫切的。

参考资料：

Marcus Grohmann, Florian Wiede, Garron T. Dodd et al. Obesity Drives STAT-1-Dependent NASH and STAT-3-Dependent HCC. Cell, Published Online: 25 October 2018, doi:10.1016/j.cell.2018.09.053.