降低胆固醇首创药3期试验成功

上周日（10月28日），Esperion制药表示，其降低胆固醇新药bempedoic acid第5项试验取得积极结果。该药物只需每日一次口服。试验结果显示，bempedoic acid和最大剂量他汀类药物组合治疗12周后，患者体内低密度脂蛋白（LDL）胆固醇降低了18％。该公司计划在2019年的前几个月向美国FDA提交所有数据。

本次公布的数据是Esperion公司5项bempedoic acid单独和联合疗法的关键3期临床试验中的最后一项，该药物在之前公布的试验中均表现良好，抵达了主要研究终点。如果最终获批，这家小型生物技术公司将撼动一个由巨头药企垄断的市场，Esperion制药相信可以以低于其他药物的价格到达降低患者体内胆固醇的效果。

Bempedoic acid是一种全球首创（first-in-class）的补充性、每日一次口服的ATP柠檬酸裂解酶抑制剂，它通过上调LDL受体来降低胆固醇的生物合成及LDL-C。与他汀类药物类似，bempedoic acid也能降低超敏C-反应蛋白（hsCRP）。不过，该药物的安全性可能存在一定的问题。在779例患者的研究中出现了死亡案例，但无法区分是药物还是其他原因导致的。虽然安慰剂组和治疗组的差异不足以排除随机机会，并且没有一个死因被归咎于该药导致，但这足以引起外界的担忧。

Esperion公司在研管线（来自Esperion公司官网）

美国克里夫兰诊所心脏病专家Steven Nissen博士说，“从我的角度来看，我们不需要对试验中‘不平衡的杂音’过分高估，我不认为这会对该药通过审批是一个阻碍。”目前绝大多数处于危险中的心血管病患者都会服用他汀类药物，这种药物长期以来一直是通用的，并且也是可以通过医疗保险支付。如果LDL胆固醇水平不高，医生会为患者开出现在临床通用的Zetia（ezetimibe，依替米贝）。极端情况下，会选用来自于安进、再生元、赛诺菲的注射治疗，这类药物可以阻断PCSK9蛋白质。而Esperion的这款药物也适用于心血管事件，如心脏病发作或中风，这类患者可能正在服用大剂量的他汀类药物。外界普遍认为，该药物将最终获得美国FDA的批准，并在2020年进入市场。

相当降脂药界的“杠把子”？有难度！

降脂药曾经是最大的药物市场之一，Esperion的创始人就是当年立普妥的发明人Roger Newton。但是这个市场经过30年的狂轰滥炸已经接近饱和，新药进入的边际递减效应明显。尤其是PSCK9抑制剂的强力降脂活性令其他新产品生存空间有限，想在这个市场赚钱很不容易，默沙东的口服降脂药anacetrapib即便显示心血管收益最终仍旧也放弃上市。Esperion总是强调一日一次口服的优势，但诺和诺德的注射GLP激动剂表现优于口服竞争药物，这说明疗效和安全性是最核心竞争力，使用方便性只有在特殊情况下对竞争才会起到一定作用，如治疗眼底疾病，现在的皮下注射技术令胰岛素这样长期使用的药物都不会对患者产生过多负担。

此外，Esperion计划为bempedoic acid定价3,500美元，相信它可以扮演市场“闯入者”的角色，抢占这一市场份额。PCSK9抑制剂的定价目前每年超过14,000美元，自上市以来的，高昂费用也限制了它们的使用范围。Esperion的药物则会更便宜，并且不需要注射，每一次口服即可。

但竞争对手也在积极的降价。今年早些时候，赛诺菲和再生元与Express Scripts签订了一项协议，通过药品折扣超过50％的方式以换取更多的患者。上周，安进也采取了前所未有的措施，到2020年将治疗价格降至每年5,850美元。这些因素可能都会给Esperion带来艰难的市场竞争。处方药Zetia以及他汀类药物，对于有医疗保险的美国患者几乎是免费的，并且每种药物都具有长期防止心脏病发作和中风的确定效果。PCSK9抑制剂已经证明了自身巨大的长期治疗效益，而且它们即将主动降低价格以获得更多患者。

虽然bempedoic acid已确定可以降低LDL胆固醇，但是直到2022年完成13,000名患者的试验，才能知道它对心血管健康的影响。这可能导致Esperion公司在该领域市场中挣扎。加州大学旧金山分校医学中心心脏病专家Ethan Weiss博士说，“我仍然不完全相信这种药物在市场中具有明显的优势地位。我们在他汀类药物中有效果不错的产品，然后是在PCSK9抑制剂中也有具有显著功效的药物。如果你是一个营销人员，我不知道你是否会选择Esperion的产品。”

Esperion则认为，bempedoic acid将有足够的竞争空间。Esperion公司首席执行官Tim Mayleben表示，“尽管PCSK9抑制剂治疗确实有益，但只有大约2万人服用这些药物。这表明对于替代品的需求被压制了。美国有1300万人患有LDL胆固醇升高且伴有心血管事件风险，这些患者需要更好地降低胆固醇药物，尽管PCSK9抑制剂的价格正在降低，这对患者来说是一件好事，但它仍是我们药物定价的近两倍。”

参考资料：

1、A new drug lowers cholesterol. Can it spoil a multibillion-dollar market?

2、Esperion Announces Inducement Grants Under NASDAQ Listing Rule 5635(c)(4)

3、Esperion’s cholesterol drug clears the last big safety hurdle, turning the corner to the FDA — now the big challenge looms