干细胞指路，血小板退敌！“联合细胞递药”治疗白血病

今日，《自然》杂志子刊《自然·生物医学工程》（Nature Biomedical Engineering）上刊登了一项有趣的研究——来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）的顾臻教授团队开发了一种“联合细胞快递”技术，把两种不同的细胞“粘连”在一起合力靶向递药，在动物模型上验证了可将免疫抗癌药物（PD-1抗体）送到骨髓深处，提升杀伤癌细胞功效，并显著抑制复发。

AML：难治的白血病

在介绍这种“联合细胞快递”技术前，我们先来看看它所针对的癌症——急性骨髓性白血病（AML）。这是一种病发于骨髓的癌症，会影响那些制造白细胞的造血干细胞，从而干扰免疫系统的正常功能。因此，许多罹患这种疾病的患者经常会出现复杂的并发症，严重威胁到他们的生命。

对于AML患者来说，化疗是常用的治疗手段，但这种疗法的效果有限。据美国癌症协会统计，大约有三分之一的患者无法从化疗中受益。而剩下三分之二的患者，虽然病情能得到缓解，但却有一半会最终出现复发。不少癌症研究人员指出，这是因为有一些癌细胞躲在骨髓内，逃避化疗的攻击。等到时机成熟时，癌症就会卷土重来。

细胞快递，使命必达

那有什么方法能够让药物直击骨髓，消灭那里的癌细胞呢？这正是顾臻教授团队想要回答的问题。先前的许多研究指出，造血干细胞具有“归巢”特性，能随着特殊的生物化学信号，从血液移动到骨髓。这给了研究人员们启示：这些细胞能否作为向导，把抗癌药物递送到骨髓内部呢？

基于这个思路，研究人员们设计了一种“联合细胞快递”技术，它由两类不同的细胞组成，一类是造血干细胞，另一类则是血小板，两者通过一种“化学接头”连接在一起。这些血小板表面带有靶向PD-1的抗体。按设想，当造血干细胞将血小板带到骨髓里之后，这些血小板就会被激活，以囊泡形式释放抗PD-1的抗体。这些抗体能发挥免疫疗法的效用，治疗癌症。

▲本研究的图示（图片来源：UCLA官网）

研究人员们将这种治疗策略称为“联合细胞药物递送”（cell combination drug delivery）。值得一提的是，这是首个将两类不同细胞连接在一起的联合疗法。

“这种联合细胞就像是快递货车，”顾臻教授说道：“我们能将药物，或是促进免疫疗法功能的分子装在血小板细胞表面，让它们在进入到人体内的目标位置后进行释放。”

“当这些联合细胞在干细胞的‘导航’下进入骨髓之后，血小板就能得到激活，在骨髓里释放出装有促进免疫疗法的‘货物’，激活人体自身的免疫T细胞杀死白血病细胞。”本研究的第一作者胡全银博士补充道。

深入骨髓，杀死癌细胞

在小鼠实验中，这种新型细胞递送技术的抗癌效果得到了验证。研究人员们先往小鼠体内注射C1498细胞系，诱发白血病。随后，他们又确认这些细胞表面表达有PD-L1受体，表明它们有望受抗PD-1抗体的治疗影响。

▲电子显微镜下的联合细胞：大球为造血干细胞，小球为血小板（图片来源：UCLA官网）

随后，研究人员们在这些白血病小鼠模型中注射了连在一起的干细胞和血小板（后者表面载有抗PD-1抗体），以观疗效。此外，他们也往小鼠体内注射了生理盐水、PD-1抗体、或是不同的干细胞与血小板的组合，作为对照。该实验取得了令人欣喜的效果——在治疗的3周后，小鼠体内的癌症病灶有效减小。而多个对照组中，癌症都愈演愈烈。

从生存率上看，接受这一新型疗法的小鼠，有近90%活到了80天以上。相反，对照组的小鼠最多也只能活到40天左右。

与此同时，这些治疗后的小鼠展现出了接受免疫疗法后的独特特质——对同一癌症免疫。在那些癌症已经消退的小鼠体内，研究人员们再次注射了C1498细胞，以期诱发白血病。值得注意的是，这些小鼠在注射的60天内，都没有出现急性白血病的致死现象，表明它们的身体已经对其产生了“免疫力”。相比之下，对照组的小鼠早早就出现了白血病的症状，并在40天内死亡殆尽。

▲这也是首个将两类不同细胞连接在一起的联合疗法（图片来源：UCLA官网）

总结

本研究通过一种“联合细胞”的递药策略，将药物输运到白血病病发的位点，对疾病起到了良好的治疗效果。研究人员们指出，这一方法不仅能够单独对患者进行治疗，还可以和化疗或细胞疗法联合使用，打出组合拳，更好地治疗白血病。而在白血病之外，这一创新的药物递送策略也有望用于其他疾病的治疗。

在本文最后，我们祝贺顾臻教授团队的这一药物递送策略在动物模型中得到验证，也期待它能潜在得到科学转化，早日应用于人类！

参考资料：

[1] Quanyin Hu et al., (2018), Conjugation of haematopoietic stem cells and platelets decorated with anti-PD-1 antibodies augments anti-leukaemia efficacy, Nature Biomedical Engineering, DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-018-0310-2

[2] Two-cells-in-one combo could be platform to bolster leukemia treatment, Retrieved October 29, 2018, from http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-bioengineers-develop-potential-therapy-boost-for-leukemia