ChIP-seq发现阿尔茨海默病的乙酰化失调

阿尔茨海默病（AD）是一种缓慢起病且不易发现的神经系统退行性疾病。目前，我国阿尔茨海默病的发病率为5%，患者有600万左右。尽管各种基因的变异与早发性AD和迟发性AD有关，但人们怀疑表观基因组也在疾病发展中起作用。

近日，英国埃克塞特大学的研究人员鉴定了阿尔茨海默病患者大脑组织中的赖氨酸H3K27乙酰化，这是增强子和启动子激活的标志物。他们发现，患者的组蛋白乙酰化广泛失调。这项成果发表在《Nature Neuroscience》杂志上。

文章的通讯作者Jonathan Mill表示：“我们的研究为组蛋白乙酰化的广泛变化提供了令人信服的证据。尽管还需要更多的工作来探究组蛋白乙酰化是原因还是结果，不过有意思的是，改变组蛋白乙酰化的药物是治疗阿尔茨海默病最有希望的新方法之一。”

这项研究的对象是24名阿尔茨海默病患者和23名年龄匹配的对照，所有个体均有着西欧的血统。研究人员利用染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）来定量这47个内嗅皮质样本中H3K27ac的水平，此大脑区域在阿尔茨海默病发展的早期受到影响。

总的来说，平均每个样本产生了3000万个测序读数，这使得研究人员能够鉴定出超过18万个H3K27ac峰，然后在另外两个数据集中进行验证。其中，AD病例和患者之间有4,162个峰存在差异乙酰化。

他们对这些差异乙酰化的峰进行注释，包括高乙酰化和低乙酰化。最明显的高乙酰化出现在SOX1和TEX29基因，而最明显的低乙酰化出现在ZNF680基因。

许多峰也可以追溯到参与AD发病的基因附近的区域。例如，一个高乙酰化峰位于MAPT基因附近，这个基因编码了微管相关蛋白tau。研究人员指出，tau蛋白被认为在AD标志性神经原纤维缠结的发展中起关键作用。

类似地，β-淀粉样前体蛋白（APP）基因的下游发现了低乙酰化峰。他们同样注意到PSEN1和PSEN2附近的高乙酰化，这些基因编码γ分泌酶复合物的一部分，帮助APP产生 β-淀粉样蛋白（Aβ），并与早发性家族性AD相关。

研究人员证实，这种与AD相关的乙酰化差异与MAPT、APP、PSEN1和PSEN2有关。由于研究队列中存在散发性AD，他们认为家族性和散发性疾病的发展也许存在类似的过程。

第一作者、伦敦国王学院的Sarah Marzi表示：“影响许多基因活性的改变都与阿尔茨海默病的病理特征强烈相关。有趣的是，我们的结果表明这种疾病的家族性和散发性形式有着共同的机制。”

参考资料：

A histone acetylome-wide association study of Alzheimer’s disease identifies disease-associated H3K27ac differences in the entorhinal cortex

Nature Neuroscience volume 21, pages1618–1627 (2018)