重磅级成果解读衰老的机制及抗衰老策略

我们都知道，火药是我国古代伟大的四大发明之一，而从历史上记载来看，火药是中国古代的炼丹家们在为帝王炼制“不老神丹”时被“意外”发明出来的，由此可见，早在远古时代人们就已经开始探索衰老的原因机制以及如何有效减缓衰老的方法了。截止到目前为止，尽管科学家们在衰老领域进行了大量研究，但他们仍然并不是非常清楚衰老的机制，研究人员希望有一天能够阐明衰老发生的原因，并提出抗衰老的策略。

那么引发衰老的机制到底是什么呢？近年来科学家们进行了大量相关领域的研究，2013年发表在国际杂志Nature Structural & Molecular Biology上的一篇研究报告中，来自海德堡大学的科学家们通过对发生在染色质末端的生物过程进行研究揭开了细胞衰老的重要分子机制，文章中，研究人员重点对一种称之为端粒的结构进行深入研究，研究者指出，利用实验性的方法在染色体末端改变RNA-DNA杂交分子的量，就可以加速或者降低细胞衰老的比率，相关研究成果为开发和细胞衰老相关的器官衰竭和组织缺失技术提供了一定的思路[1]。2017年4月发表在Cell杂志上的一篇研究报告就指出，胰岛素受体或与衰老之间存在一定关系，研究者发现，胰岛素受体失活的小鼠的寿命要比野生型小鼠长，而CHIP蛋白在其中发挥了重要的作用，通过对胰岛素受体进行泛素化修饰，CHIP能够促进受体的回收与降解，最终产生了抗衰老活性[2]。同一个月，加拿大麦克马斯特大学的研究人员通过研究发现，肠道微生物在小鼠体内可引起衰老相关炎症和过早死亡；老年小鼠肠道微生物组成失衡可能导致肠道渗漏，向体内释放引发炎症的细菌产物，进而损害免疫功能和减少寿命[3]。2017年8月，刊登在Cell Reports杂志上的一篇研究报告中，研究人员以秀丽隐杆线虫作为模式生物进行研究，他们将一天大的线虫置于紫外光下损伤它的DNA，结果发现这些年轻的线虫竟然表现出与年老线虫惊人的相似表型，研究结果表明，DNA的损伤会导致线虫机体快速衰老[4]。

此前，来自韩国浦项科技大学的研究人员通过研究发现，RNA的质量控制能够影响机体的衰老过程，文章中研究人员重点研究了一种典型的RNA质量控制机制—无义介导的 mRNA 降解（NMD）而且他们首次发现，秀丽隐杆线虫集体中的NMD活性会随着衰老的发生而降低，这就阐明了RNA质量控制（NMD）与长寿之间存在一定关联[5]。2017年11月刊登在国际杂志Nature上的一篇研究报告中，来自中国科学院的科学家们基于对秀丽隐杆线虫的基因研究发现了一条会影响衰老速度的信号传导通路，文章中，研究人员观察了雄性秀丽隐杆线虫在衰老过程中的交配、进食和运动能力的退化情况，同时发现了rgba-1和npr-28两个基因发生了突变，这些遗传变异能够调节线虫的衰老过程[6]。2018年5月，来自明尼苏达大学的科学家们通过对100多类哺乳动物基因组中25000个基因进行分析，比较名为启动子的表观遗传控制区域，发现了一种特殊信号或能有效识别出进行长寿进化选择的特殊基因，研究人员希望能利用大规模的比较基因组学技术来深入理解诸如机体衰老等多种生理学特征发生的分子机制[7]。同一个月，刊登在国际杂志Cell Metabolism上的研究报告中，斯德哥尔摩大学的科学家们阐明了细胞功能与控制机体衰老相关联的分子机制，研究者发现，细胞器之间“交流”的日益恶化或许是引发机体衰老的重要原因[8]。2018年7月，刊登在Scientific Reports杂志上的一项最新研究显示，多次怀孕的女性机体的细胞或许更加容易衰老，研究者指出，每经历过一次怀孕都会使女性的细胞衰老0.5-2岁；而且正处于怀孕阶段的女性其细胞则比预期要年轻一些。通过查阅历史记录以及流行病学的记录，作者们发现拥有多个子女的女性相比其它女性寿命更短，而且患有的疾病类型也不相同[9]。8月刊登在国际杂志Science上的一篇研究报告中，来自冰岛和美国的研究人员通过研究进行了一项特殊的血清调查，结果发现了能参与机体衰老过程的多个蛋白网络，相关研究结果为阐明机体衰老的分子机制提供了新的线索[10]。

科学家们通过大量研究阐明了引发机体衰老的分子机制，那么如何有效预防或减缓机体衰老呢？2015年来自美国哥伦比亚大学的研究者们通过研究发现，长期遵循地中海式的饮食习惯能够避免大脑萎缩，有限减缓大脑衰老。2017年11月发表在Food Chemistry杂志上的一篇研究报告中，研究人员发现，蘑菇中含有的高水平抗氧化剂：麦角硫因和谷胱甘肽，能够帮助有效抵御机体衰老促进机体健康[11]。同一个月发表在Journal of Experimental Medicine期刊上的研究报告中，来自格拉斯通研究所的科学家们通过研究发现，靶向抗衰老蛋白SIRT1有望让免疫细胞返老还童，研究者指出，基于对SIRT1在T细胞衰老中发挥的重要作用的理解有望帮助鉴定出两个潜在的新药物靶标，这样就能帮助开发出增强SIRT1活性的新药物，从而让成熟的细胞毒性T细胞恢复青春或阻止它们过快地进入一种较高的毒性状态[12]。2018年1月发表在Nature杂志上的一项研究报告中，来自来自中国温州医科大学等机构的科学家们解析出了一种被称作α-Klotho的蛋白的分子结构，同时研究者还阐明了该蛋白如何协助传递一种延缓衰老的激素信号，文章中，研究者阐明了α-Klotho蛋白如何协助FGF23介导其给机体带来的抗衰老作用[13]。

很多研究人员都发现，终生规律运动或许是保持年轻、延缓衰老最简单的方法，此外，锻炼也能有效减缓机体的衰老进程[14-15]。2018年4月，中国科学院的科学家们通过研究发现，低剂量的二甲双胍可通过上调内质网谷胱甘肽过氧化物酶7（GPx7）的表达延缓正常人类细胞的衰老进程，相关研究结果或为干预人类衰老提供了新的潜在靶点和新思路[16]。同月，来自美国的研究人员研究证实，在两年内将热量摄入量减少15％能够有效延缓机体衰老和代谢，并阻止年龄相关疾病的发生[17]。2018年7月发表在Scientific Reports杂志上的一篇研究报告中，来自美国的科学家们通过研究发现，Na/K-ATP酶氧化扩增环（NAKL）或需密切参与了机体衰老的过程，而且可能作为抗衰老干预的靶标，相关研究结果或能帮助研究人员开发抗衰老的新型疗法[18]。2018年8月，来自国外的研究人员指出，通过药物处理就能扭转人类细胞衰老的趋势，文章中，研究人员利用靶向线粒体的药物刺激实验室环境中培养的血管内皮细胞。结果发现，药物处理能够使下拨衰老的程度降低50%，此外研究者还发现两种细胞内分裂因子对于内皮细胞的衰老进程具有重要的影响[19]。

尽管目前科学家们在衰老机制及抗衰老领域取得了多项研究成果，但研究人员认为，后期他们还需要投入更多经历阐明诱发机体衰老的分子机制，并以相关研究结果为基础开发延缓机体衰老，让人类永葆青春的新型策略。

参考资料：

【1】Bettina Balk， André Maicher， Martina Dees， et al. Telomeric RNA-DNA hybrids affect telomere-length dynamics and senescence. Nature Structural & Molecular Biology (2013) doi：10.1038/nsmb.2662

【2】Riga Tawo et al. The Ubiquitin Ligase CHIP Integrates Proteostasis and Aging by Regulation of Insulin Receptor Turnover， Cell (2017). DOI： 10.1016/j.cell.2017.04.003

【3】Thevaranjan N， Puchta A， Schulz C， et al. Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability， Systemic Inflammation， and Macrophage Dysfunction. Cell Host Microbe. 2017 Apr 12；21(4)：455-466.e4. doi： 10.1016/j.chom.2017.03.002

【4】Diletta Edifizi， Hendrik Nolte， Vipin Babu， et al. Reprogramming in Response to Persistent DNA Damage in C. elegans. Cell Reports， 2017； 20 (9)： 2026 DOI： 10.1016/j.celrep.2017.08.028

【5】Heehwa G. Son et al.RNA surveillance via nonsense-mediated mRNA decay is crucial for longevity in daf-2/insulin/IGF-1 mutant C. elegans，Nature Communications(2017).DOI：10.1038/ncomms14749.

【6】Yin JA， Gao G， Liu XJ， et al. Genetic variation in glia-neuron signalling modulates ageing rate. Nature. 2017 Nov 8；551(7679)：198-203. doi： 10.1038/nature24463.

【7】Adam T. McLain，Christopher Faulk. The evolution of CpG density and lifespan in conserved primate and mammalian promoters， Aging (2018). DOI： 10.18632/aging.101413

【8】Tamara Suhm， Jayasankar Mohanakrishnan Kaimal， Hannah Dawitz， et al. Mitochondrial Translation Efficiency Controls Cytoplasmic Protein Homeostasis. Cell Metabolism， 2018； DOI： 10.1016/j.cmet.2018.04.011

【9】Calen P. Ryan， M. Geoffrey Hayes， Nanette R. Lee， et al. Reproduction predicts shorter telomeres and epigenetic age acceleration among young adult women. Scientific Reports volume 8， Article number： 11100 (2018) doi：10.1038/s41598-018-29486-4

【10】Valur Emilsson， Marjan Ilkov， John R. Lamb， et al. Co-regulatory networks of human serum proteins link genetics to disease. Science (2018). DOI： 10.1126/science.aaq1327

【11】Kalaras MD， Richie JP， Calcagnotto A， et al. Mushrooms： A rich source of the antioxidants ergothioneine and glutathione. Food Chem. 2017 Oct 15；233：429-433. doi：10.1016/j.foodchem.2017.04.109

【12】Mark Y. Jeng et al. Metabolic reprogramming of human CD8+memory T cells through loss of SIRT1， Journal of Experimental Medicine (2017). DOI： 10.1084/jem.20161066

【13】Gaozhi Chen， Yang Liu， Regina Goetz et al. α-Klotho is a non-enzymatic molecular scaffold for FGF23 hormone signalling. Nature， Published online：17 January 2018， doi：10.1038/nature25451

【14】Pollock et al  'Properties of the vastus lateralis muscle in relation to age and physiological function in master cyclists aged 55 - 79 years'. Aging Cell (2018).

【15】Duggal et al 'Major features of Immunesenescence， including Thymic atrophy， are ameliorated by high levels of physical activity in adulthood.' Aging Cell (2018)

【16】Jingqi Fang，Jiping Yang，Xun Wu， et al. Metformin alleviates human cellular aging by upregulating the endoplasmic reticulum glutathione peroxidase 7， Aging Cell (2018) doi：10.1111/acel.12765

【17】Leanne M.Redman， Steven R.Smith， Jeffrey H.Burton et al. Metabolic Slowing and Reduced Oxidative Damage with Sustained Caloric Restriction Support the Rate of Living and Oxidative Damage Theories of Aging. Cell Metabolism， Available online 22 March 2018， doi：10.1016/j.cmet.2018.02.019

【18】Komal Sodhi， Alexandra Nichols， Amrita Mallick et al. The Na/K-ATPase Oxidant Amplification Loop Regulates Aging. Scientific Reports， Published online： 26 June 2018， doi：10.1038/s41598-018-26768-9

【19】Eva Latorre et al， Mitochondria-targeted hydrogen sulfide attenuates endothelial senescence by selective induction of splicing factors HNRNPD and SRSF2， Aging (2018). DOI： 10.18632/aging.101500