Cell：遗传性共济失调的生物学

遗传性共济失调（Genetic Ataxias）是介于脊髓和脑干小脑之间的遗传性共济失调，是一组遗传异质性疾病。

近期Cell杂志以“Biology of Genetic Ataxias”为题，介绍了这种疾病，指出绝大多数确定的显性和隐性共济失调单基因病因，可以通过小脑中受影响的一些细胞成分和生物过程发现并解析。

遗传性共济失调分类十分混乱，至今报道的已有60多种，但尚无统一和公认的分类方法。一些常见的共济失调，比如小脑性共济失调是常染色体显性遗传，近年来部分亚型基因已被克隆和测序，显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变，拷贝数逐代增加为致病原因。

还有共济失调毛细血管扩张症，这是是一种遗传病，开始于儿童早期，并导致小脑某些神经细胞的逐渐丧失。约40,000名新生儿中就有一例A-T发生，其症状包括肌肉控制的严重丧失、扩张的小血管、鼻窦和肺部的反复感染，它经常会导致癌症，如淋巴瘤或白血病。如今，由于对感染和癌症治疗的改善，许多患者能够存活到30多岁或更久。

一项研究表明一种能够开启细胞生存相关特定基因的转录因子——肌细胞特异性增强因子2D（myoctye-enhancer factor 2D，MEF2D），在与称为ATM（A-T mutated）的蛋白结合后被激活。当编码ATM蛋白的ATM基因发生突变，就会导致A-T，响应DNA损伤的ATM-MEF2D-生存信号无效，并可能会导致共济失调。

一般情况下，DNA修复系统对于细胞完整性和稳定性是至关重要的。DNA可以通过多种途径被损坏，包括紫外线、烟草和新陈代谢副产品氧化损伤，如自由基。可遗传的DNA修复系统缺陷，可导致许多类型的癌症、身材矮小、生长和智力发育迟缓，以及A-T。

在这项研究之前，我们知道，p53——一种被称为基因组守护天使的蛋白，是ATM激活作用的靶点，有助于DNA修复的控制和功效，如《JCB》：P53抑癌基因关闭侵袭性癌症细胞。现在，研究人员展示了另一种途径，通过这种途径MEF2D参与小脑中的DNA损伤修复。事实上，在小脑中有大量的MEF2D，并且ATM突变与A-T有关，这都进一步支持ATM-MEF2D功能障碍作为一个A-T原因的提议。

此外，还有研究表明，患有退行性共济失调或肌萎缩侧索硬化的患者细胞中一种名为Staufen1的蛋白质发生积累。在小鼠模型中，消耗这种蛋白可以改善运动功能等疾病症状。

研究人员发现通过遗传消耗Staufen1，动物疾病症状在生理和分子水平都有所改善，Staufen1在疾病病理学中的作用也变得越来越明朗。

从12周龄开始，小鼠在旋转杆性能测试中表现明显变好，此外，有害蛋白表达基本接近正常水平。

Staufen1最初是在果蝇中发现的，已经研究30年了，但是它似乎从未与任何疾病相关联，这是一个新发现。以后就可以开发跟它有关的治疗药物了。