《PNAS》中和活性氮分子增强癌症免疫治疗

利用T细胞攻击体内癌细胞（免疫疗法）虽然给部分化疗患者带来了希望，然而，一些患者经过一轮又一轮治疗仍然效果甚微。尽管免疫疗法前景看好，它仍然只对少数患者有利，这是该领域需要改进新方法的驱动力。

提高疗效的其中一种方式是开发基于生物和活性的标记物，以预测哪些患者对免疫治疗有反应，并找出其他患者没有反应的原因。例如，前列腺癌某些肿瘤模型中，氨基酸硝化可以抑制T细胞活化，妨碍T细胞杀死癌细胞的能力。

“人们对免疫疗法寄予了很大希望，虽然对一些病人效果很好，总体上受益患者数量仍然很低，”圣母大学生命科学助理教授Xin Lu说。“通过鉴定这些活性基础标志物，我们可以设计出关闭抑制T细胞活化的特定机制的方法，让免疫疗法正常运作。”

在这项研究中，Lu和他的团队揭示了由髓系来源的抑制细胞（MDSCs）生产的RNS（活性氮自由基）这种高反应分子，如何引起酪氨酸激酶（LCK）的氨基酸硝化，众所周知，LCK对T细胞活化至关重要。

硝化作用是在氨基酸分子上添加“硝基”化学基团，修饰后的酪氨酸其所在蛋白质整体构型发生改变，从而表现出不同功能。MDSCs广泛存在于实体肿瘤中，占所有癌症的90%。

前列腺癌是美国男性癌症相关死亡的第二大原因，仅次于肺癌，Lu课题组在肺癌和前列腺癌模型中进行了测试，“如今，我们终于有办法阻止特定氨基酸被硝化了，”Lu说。

他们试验了三种方法来阻止硝化作用以保持LCK蛋白活性，且完成杀死癌细胞的任务。用免疫检查点阻断剂或尿酸来处理肿瘤模型，仅能最低限度地中和RNS，“而当我们将它们结合在一起后，结果表明RNS抑制效果明显，这种处理可以激活T细胞，获得令人印象深刻的肿瘤杀伤效果，”Lu说。

“想象一下，在临床上，如果一位病人得了转移性前列腺癌，仅需针尖大小的生物活检，就可知道MDSC所依赖的硝化蛋白生物标记物，预测其需要哪一种抑制MDSC的免疫治疗药物，”他说。

由于MDSCs在许多实体瘤中含量很高，Lu说。可以认为，在前列腺癌模型中的发现很有可能延伸到其他癌症类型。