Nature Medicine：如何判断人体对CRISPR-Cas9基因编辑是否产生免疫？

CRISPR-Cas9基因编辑系统为基因治疗领域带来了新的希望，提供了能够治疗遗传疾病的分子工具。

来自柏林夏里特医学院的一组研究人员通过分析人类对CRISPR-Cas9的免疫反应，发现了我们人体内对Cas9蛋白的广泛免疫力。因此研究人员需要研发新的解决方法，确保CRISPR-Cas9可以安全地用于各种临床应用。

这一研究成果公布在10月25日的Nature Medicine杂志上，文章详细介绍了CRISPR-Cas9的好处与风险。

CRISPR-Cas9是一种新的分子基因编辑技术，帮助科学家能够对人类，其他动物和植物的DNA进行特定的改变。这种技术类似于一对分子剪刀，帮助科学家们切割，沉默或替换特定的DNA序列。CRISPR-Cas9基因编辑技术可以在体外或体内使用——可以用于修饰体外细胞，或者可以将其递送到体内，直接修饰特定靶细胞。这两种应用都证明了其在动物模型中的有效性和易用性。

但是，目前要评估这种技术在人体中使用的风险和好处，相关的数据还不够，为此柏林夏里特医学院的Michael Schmück-Henneresse博士等人提出了一个新思路。

“来自链球菌属细菌的Cas9蛋白质构成了CRISPR-Cas9系统不可或缺的一部分。由于在人体内，链球菌感染很常见，因此我们认为Cas9可能存在预先存在的免疫记忆，”Schmück-Henneresse博士解释说。

他们在几乎所有的健康人受试者中都发现了与Cas蛋白反应的T细胞（人免疫细胞）。来自其他细菌（如葡萄球菌或胃肠道细菌）的Cas分子也会产生此类的免疫反应，这种现象可能是由于这些酶之间的高度相似性所致。

“这些类型的免疫细胞可能在基因治疗过程中产生不良的免疫反应，损害CRISPR技术的安全性和有效性，这是我们需要做好准备的，”文章的一作，Dimitrios Laurin Wagner说。

这意味着经体外修饰的细胞不应注射到具有CRISPR-Cas9活性的患者体内。Schmück-Henneresse博士解释说：“我们开发了一种检测方法，可以确保细胞产品放心使用，确定免疫反应的风险是否很低。”

然而，一些遗传性疾病会产生无法在人体外进行修饰的组织缺陷，这就必须找到新的解决方法来防止对CRISPR-Cas9基因编辑产生危险的免疫反应。

研究人员与柏林高级治疗中心（BeCAT）的同事合作，开发出一种技术，可确保基于CRISPR-Cas9疗法的安全性。该技术通过分离和扩增调节性T细胞起作用（调控着不需要的免疫反应），目前这一技术的初步临床试验，用于检测肾脏或骨髓移植的患者，已经产生了积极的结果。

相关论文：

Wagner DL et al. High prevalence of Streptococcus pyogenes Cas9-reactive T cells within the adult human population. Nature Medicine. 2018 Oct 29. doi: 10.1038/s41591-018-0204-6.