《科学》子刊：癌症和帕金森病之间竟有这种联系？

最近关于帕金森病的研究还真不少，而且都很出乎人们的意料……

本周，发表在《科学》子刊《科学转化医学》上的一篇研究发现，切除阑尾的人罹患帕金森病的风险要低20%！研究一出，不少报道纷纷吐槽，阑尾要你何用？

而在今天最新一期《科学》杂志上，来自约翰霍普金斯大学医学院的科学家们发现，帕金森病还与癌症存在某种关联，可以说是非常反常识了。为了突出这项研究的重要性，《科学》杂志还特地为它写了一篇评论文章，同期发表。

这项研究究竟说了些啥？我们还要从帕金森病讲起。作为全世界第二大常见的神经退行性疾病，帕金森病的一大特点是会在神经细胞里产生α-突触核蛋白的积聚，使神经细胞功能失调，最终死亡。目前，我们仅有的帕金森病疗法只能减轻一些症状，无助于缓解帕金森病的进展。

那么有啥办法能够减少α-突触核蛋白的积聚吗？为了回答这个问题，我们必须要理解两点：首先，这些蛋白是怎么积聚起来的？其次，为啥这些蛋白的积聚会杀死神经细胞？

▲本研究揭示了一个可怕的恶性循环

先前，人们发现一种叫做PARP1的蛋白可能参与到了神经细胞的死亡。PARP1在细胞内负责DNA的修复。当它检测到单链DNA断裂时，就会跑到受损的位点，合成一种叫做聚ADP-核糖（缩写PAR）的分子，把其他修复DNA的酶给吸引过来，展开修复工作。

有趣的是，在医学界，人们都知道PARP蛋白家族和癌症有关——不少乳腺癌和卵巢癌的患者体内，带有BRCA基因突变，这会损害这些患者的双链DNA修复能力。如果我们进一步抑制PARP修复单链DNA的作用，这些癌细胞在快速分裂的时候，就会积累大量DNA断裂，从而死亡。

也就是说，PARP蛋白是许多科学家们治疗特定癌症的靶点。它怎么就和帕金森病有关了呢？

原来，帕金森病里的α-突触核蛋白，竟会激活PARP1的活性！上面我们提到，PARP1能够促进PAR的合成。夸张的是，这种核糖分子居然会与α-突触核蛋白结合，促进α-突触核蛋白的积聚！

▲PAR会促进α-突触核蛋白的积聚

这就形成了一个可怕的恶性循环：早期帕金森病患者大脑里的α-突触核蛋白，会让PARP1的活性上升，产生更多PAR。这些PAR则会进一步带来更多的α-突触核蛋白积聚。周而复始，患者的病情也就急剧恶化。

更可怕的是，PAR与α-突触核蛋白组成的复合体，还会在大脑里快速传播，就好像是传染病一样，影响广大的神经细胞。

▲帕金森病像是大脑里的“传染病”

研究人员同样证明，这种致病机理离不开PARP1蛋白的活性。倘若对其功能进行抑制，或是索性敲除PARP1，都可以减少这种“传染”。

值得一提的是，目前已经有多款PARP抑制剂得到了美国FDA的批准上市。今天发表的这篇《科学》研究，则让我们看到了将其用于帕金森病治疗上的潜力。当然，这离不开人类临床试验数据的支持，即便能上市，也还需要等待几年，甚至是十多年的时间。但至少，这些初步结果在这个沉寂了许多年的领域里，闪耀出了新的光芒。

参考资料：

[1] Tae-In Kam et al., (2018), Poly(ADP-ribose) drives pathologic α-synuclein neurodegeneration in Parkinson’s disease, Science, DOI: 10.1126/science.aat8407

[2] Patrik Brundin and Richard Wyse, (2018), Cancer enzyme affects Parkinson's disease, Science, DOI: 10.1126/science.aav3986