RNA甲基化修饰或能促进机体学习和记忆过程

RNA携带着DNA编码的指令片段，其能携带蛋白质的产生从而完成细胞内的工作，但这一过程并不总是简单明了，DNA或RNA的化学修饰会在不改变实际遗传序列的情况下改变基因的表达状况，这种表观遗传学修饰会影响机体许多生物学过程，比如免疫系统反应、神经细胞发育、多种人类癌症甚至肥胖等。

其中很多改变实际上是通过甲基化作用来发生的，甲基化作用即将甲基化基团添加到DNA或RNA分子上，添加甲基基团的蛋白质被称为“书写者”，而移除甲基化基团的蛋白质被称为“橡皮擦”，要使得甲基化能够产生一定的生物学效应，就必须有“解读器”蛋白质来识别这种变化并与之相结合。哺乳动物机体中信使RNA最常见的修饰就是N6-甲基腺苷（m6A）修饰，m6A广泛存在于神经系统中，其能帮助协调多种神经生物学功能，并能通过YTH蛋白家族中的阅读蛋白来发挥作用。

近日，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自芝加哥大学、滨州大学和中国上海科技大学的科学家们通过联合研究发现，YTH蛋白家族成员—Ythdf1在机体学习和记忆形成过程中扮演重要的角色，YTH蛋白家族能够特异性地识别m6A，研究者表示，利用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除小鼠机体中的Ythdf1后，就能够促进m6A修饰的信使RNA对机体的学习活动产生反应，并直接引起神经细胞刺激。

研究者Chuan He教授表示，本文研究为我们理解机体学习和记忆形成的机制提供了新的思路，对正常和敲除小鼠进行研究后我们发现了其在长期记忆和学习能力上的很多差异，研究结果表明，m6A甲基化作用能通过Ythdf1蛋白发挥重要的作用。2015年研究人员在Cell杂志上发表的一篇研究报告就指出，Ythdf1能识别m6A所修饰的mRNAs，并且能促进其翻译为蛋白质；而本文研究中研究者则发现，这种翻译过程会专门响应机体神经系统的刺激而增加。

研究者指出，小鼠的海马体中能表达大量Ythdf1 mRNAs，而海马体是对机体空间学习记忆非常重要的大脑组织，因此研究人员就利用正常小鼠和缺失Ythdf1的小鼠进行多项实验来检测小鼠的经历对其学习和记忆的影响。研究人员在一种名为“Morris水迷宫”的场景中来测试小鼠的空间记忆，研究者使用了一种带有水下平台的水箱以便小鼠可以站立而避免游泳。小鼠会进行多次尝试，根据检测室内的视觉线索来学习平台所处的位置，随后研究者将平台移除，相比敲除小鼠而言，正常小鼠能够更好地记住平台的位置。

此外，研究者利用电击与特定环境下的特性声音进行结合，来检测不同组小鼠所处的情境和听觉恐惧记忆，相比敲除小鼠而言，正常小鼠能够表现出更好的情境记忆；当将小鼠置于相同环境并没有相关声音，但在不同环境下也并未听到声音后，小鼠就会表现出恐惧反应。研究者指出，这种记忆和学习的缺陷能被逆转，当将携带Ythdf1的病毒注入敲除小鼠机体后，敲除小鼠在记忆和学习任务上的表现就会得到明显改善。

研究者还在实验室中对培养的小鼠神经元细胞进行监测，结果发现，当正常细胞被刺激时，其就会增加新生蛋白的产生（相比敲除小鼠而言）。研究者Shi说道，这项研究中我们阐明了特殊蛋白如何对神经刺激产生反应，从而控制蛋白的翻译。这或许是一种刺激依赖性的翻译上调机制。当前研究中，研究人员鉴别出了YTHDF1的一个重要功能，其或许在机体生物学过程中还扮演着其它关键角色。

最后研究者Chuan He教授表示，这或许并不仅仅局限于学习和记忆，这种刺激诱导翻译的机制或许还能运用到许多其它系统中，当机体处于感染或细胞被移动到机体其它位置时，相同的m6A修饰被认为在机体免疫系统中扮演关键角色。后期研究人员还需要进行更为深入的研究来探索RNA的修饰如何促进机体学习和记忆能力。

相关论文：

Hailing Shi, Xuliang Zhang, Yi-Lan Weng, et al. m6A facilitates hippocampus-dependent learning and memory through YTHDF1, Nature (2018). DOI: 10.1038/s41586-018-0666-1

Fu Y, Luo GZ, Chen K，et al. N6-methyldeoxyadenosine marks active transcription start sites in Chlamydomonas. Cell. 2015 May 7;161(4):879-892. doi: 10.1016/j.cell.2015.04.010