拜耳新型ADC药物为肿瘤治疗提供新途径

近日，来自的德国拜耳公司的科学家在Angewandte Chemie杂志上描述了由抗体和吡咯纺锤体蛋白抑制剂（KSPis）偶联的一种新型抗体偶联药物，改变两者之间的Linker，可以调节具有细胞毒性药物的活性，体外和动物实验结果表明对多种癌症均有良好的疗效。

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC) 是通过一个化学链接将具有生物活性的小分子药物连接到单抗上，单抗作为载体将小分子药物靶向运输到目标细胞中。在设计上，ADCs一般包含三个部分，分别为抗体、细胞毒活性药物负荷和把两者连接起来的Linker，三者均对ADCs药物的疗效有着重要的影响和作用。理想的ADC药物设计需要考虑合适的肿瘤抗原与抗体、恰当的连接抗体与细胞毒 药物的Linker和良好的细胞毒药物负载。

有效的载荷应具有高度的药效学作用，无免疫原性，这在癌症治疗中尤其重要。因为使用的细胞毒性药物往往会干扰体内所有细胞的调节机制，导致免疫防御功能受损、脱发和恶心等副作用。因此，治疗的最佳方式是在引发细胞毒性作用前直接将负载的毒性药物引入肿瘤细胞。ADCs在血液循环中必须通过理想的Linker与有效负荷结合，在抗体循环中保持足够稳定，使抗体和负荷始终连接在一起，抗体与特定的结合位点(抗原)的结合，被癌细胞摄取，利用抗体的药物动力学特性将其负载的有效载荷带入癌细胞。在那里，这种药物通过酶的释放来执行其针对癌细胞的破坏性任务，健康的细胞在很大程度上没有受到干扰。

近日，来自的德国拜耳公司的科学家在Angewandte Chemie杂志上描述了由抗体和吡咯纺锤体蛋白抑制剂（KSPis）偶联的一种新型抗体偶联药物，改变两者之间的Linker，可以调节具有细胞毒性药物的活性，体外和动物实验结果表明对多种癌症均有良好的疗效。

图1：KSP抑制剂诱导细胞死亡的原理

不得不说，目前成功应用于ADC药物的有效载荷还是非常有限的。拜耳的研究人员这次利用一种新型的细胞毒性药物来进行试验，这种毒性药物作用的机制与传统的细胞抑制药物不同，它可以攻击细胞周期来发挥作用，是一种新型的基于吡咯的纺锤体蛋白(KSP)抑制剂。在细胞分裂过程中，KSP是一种ATP依赖的机动蛋白，在中心体分离过程中起着关键作用。阻断这一过程会产生很强的抗肿瘤作用。即使是非常低剂量的抑制剂对广泛的癌症细胞系也是非常有效的。Lerchen和他的同事已经证明这种技术可以用来制造高活性的抗体偶联物。使用不同的抗体可以使它们针对不同类型的肿瘤。

研究人员能够通过稳定的Linker将KSPi连接到抗体的多个附着点，从而防止偶联KSP的早期分离。只有在肿瘤细胞内，Linker才会被酶分离，释放抑制剂。不同的Linker可以使KSP抑制剂产生不同的细胞毒性，以便它们的活性可以根据特定的要求进行调整。不能从细胞中排出的抑制剂在肿瘤细胞中积累，延长其活性期。可以排出的抑制剂可能会进入邻近的肿瘤细胞，这在治疗含有异源型抗体结合位点的肿瘤方面特别有用。

新的偶联物在体外非常有效，并被证明在肿瘤模型中对体内各种适应症都有效。在人膀胱肿瘤模型小鼠实验中，这种新型抗体偶联药物使肿瘤完全缓解--副作用最小。

图2：不同小鼠肿瘤模型中基于KSPi新型ADC疗效显著

从目前来看，KSPis已经被证明是一类多功能的新型有效载荷，可用于产生针对HER-2和TWEAK 受体的高效选择性ADC。小分子KSPi在Linker连接上具有很高的灵活性、稳定性和强的抗肿瘤活性。因此，以KSPi为有效载荷的ADCs为肿瘤治疗提供了一种很有前途的新方法，未来将在更多的癌症类型中作进一步评估。

参考文献：

1. Vijapurkar U, Wang W, Herbst R. Potentiation of Kinesin Spindle Protein Inhibitor-Induced Cell Death by Modulation of Mitochondrial and Death Receptor Apoptotic Pathways[J]. Cancer research, 2007, 67(1): 237-245.

2. Lerchen H G, Wittrock S, Stelte‐Ludwig B, et al. Antibody-Drug Conjugates with Pyrrole‐Based KSP Inhibitors as the Payload Class[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2018.